阿尔茨海默病以其最明显的症状而广为人知，例如记忆力丧失、思维混乱和思维困难。这些变化通常出现缓慢，并随时间推移而恶化。然而，科学家们现在知道，这种疾病并非在记忆问题首次出现时才开始。相反，大脑的变化可能在许多年前，有时甚至是在几十年前就已开始。
在人们出现明显的记忆问题之前，他们可能会经历其他容易被忽视的症状。这些症状可能包括睡眠困难、焦虑加剧、抑郁以及情绪或注意力的变化。由于这些症状并不能立即提示阿尔茨海默病，它们通常不与这种疾病联系起来。研究人员认为，这些早期迹象可能实际上反映了大脑深处最初发生的损伤。
由加州大学旧金山分校（UCSF）科学家领导的一项新研究可能有助于解释为什么一些脑细胞在阿尔茨海默病中如此早期就开始衰竭。研究表明，某些神经元处理胆固醇的方式可能决定了它们对该疾病损害的脆弱程度。这项研究由UCSF记忆与衰老中心的研究人员进行，并于3月26日发表在科学期刊《阿尔茨海默病与痴呆症》上。研究团队希望了解为什么大脑的某些部分很早就显示出阿尔茨海默病的迹象，而其他邻近区域却在很长一段时间内相对保持完好。
为了回答这个问题，科学家们检查了取自同一个人体内的两个特定脑区。一个区域通常在阿尔茨海默病中很早受到影响，而另一个区域则倾向于抵抗损害。通过并排比较这两个区域，研究人员希望找出可能解释某些神经元为何更脆弱的生物学差异。研究中使用的脑样本来自两个重要的研究收藏库。一个是UCSF的神经退行性疾病脑库，另一个是巴西圣保罗大学的衰老研究生物库。这些收藏库使科学家能够研究死后捐赠大脑用于研究的人的脑组织，帮助研究人员了解神经系统疾病如何发展。
研究人员从每个大脑中检查了两个区域。第一个区域是蓝斑核（Locus Coeruleus，简称LC）。这个大脑的小区域产生一种名为去甲肾上腺素的化学信使。已知LC有助于控制睡眠、注意力、情绪以及身体对压力的反应。先前的研究表明，这个区域是阿尔茨海默病中最早受损的区域之一。科学家研究的第二个区域是黑质（Substantia Nigra，简称SN）。这个区域产生多巴胺，一种参与运动和动机的化学物质。SN与帕金森病的联系更为密切，但它通常受阿尔茨海默病的影响要小得多。尽管这两个大脑区域在结构和功能上有几个相似之处，但当阿尔茨海默病发展时，它们的反应却截然不同。
研究人员想要理解这种差异存在的原因。为此，他们使用一种称为RNA分析的技术研究了每个脑区神经元内部的基因活动。这种方法使科学家能够看到哪些基因活跃以及细胞正在进行哪些过程。结果揭示了神经元处理胆固醇方式的一个重要差异。胆固醇通常被认为是在血液中发现高浓度时有害的物质，但它在大脑中也扮演着重要角色。脑细胞使用胆固醇来构建和维持细胞膜，并支持神经元之间的通讯。
科学家发现，蓝斑核中的神经元似乎比黑质中的神经元需要更多的胆固醇。根据研究人员的说法，LC神经元既自己产生胆固醇，也从周围环境中吸收额外的胆固醇，其水平要高得多。研究发现，LC神经元中含有大量一种称为LDLR（低密度脂蛋白受体）的蛋白质。这种蛋白质帮助细胞从外部吸收胆固醇。虽然这个过程通常有助于神经元正常运作，但它也可能在阿尔茨海默病中造成问题。允许胆固醇进入细胞的同一受体可能也允许有害物质进入。特别是，与阿尔茨海默病密切相关的β-淀粉样蛋白的微小毒性团块，可能能够通过这些受体进入神经元。这些蛋白质团块被认为会损害脑细胞并促进阿尔茨海默病的进展。
相比之下，黑质中的神经元似乎具有天然的保护系统。这些细胞产生更高水平的另一种分子，有助于分解LDL受体。通过减少细胞表面的受体数量，这些神经元可能限制有害的β-淀粉样蛋白进入。研究人员使用一种称为免疫组织化学的实验室方法确认了这些差异。这种技术使科学家能够直观地检测细胞内的特定蛋白质。他们的分析清楚地表明，LC神经元含有比SN神经元更高水平的LDL受体。
资深作者、UCSF神经学和病理学教授Lea Grinberg博士解释说，这一发现可能有助于回答阿尔茨海默病研究中长期存在的问题之一。科学家们长期以来一直想知道为什么某些神经元在该疾病中很早受损，而其他神经元却相对完好。研究结果表明，胆固醇调节的差异可能使某些神经元更加脆弱。由于蓝斑核在睡眠调节、注意力和情绪中起着重要作用，该区域的损伤可以解释为什么睡眠障碍、焦虑和情绪变化往往在记忆问题出现之前很久就出现了。
该研究还确定了两个脑区之间的其他生物学差异，包括它们如何处理金属以及如何应对细胞应激。然而，胆固醇代谢被证明是最重要的线索之一。了解这些早期变化对于开发新疗法可能极其重要。如果科学家能够找到方法来控制神经元如何使用胆固醇，或者阻止有害蛋白质通过胆固醇受体进入细胞，那么就有可能减缓阿尔茨海默病的最早期阶段。尽管需要在活体患者中做更多研究来确认这些发现，但这项研究为理解阿尔茨海默病如何开始迈出了重要一步。通过关注最早易受损的脑细胞，科学家希望开发出能在重大损害发生前保护大脑的治疗方法。
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