随着生物体衰老，消化系统内细菌的变化会直接导致与年龄增长相关的记忆丧失。通过逆转这些微生物群的变化，或刺激连接消化道与大脑的神经，研究人员发现，衰老小鼠的记忆功能可以完全恢复。这些结果最近发表在《自然》杂志上。
宾夕法尼亚大学的研究生研究员Timothy O. Cox领导了该研究团队。斯坦福医学院和Arc研究所的病理学研究员Christoph A. Thaiss和Maayan Levy担任该论文的资深作者。该团队希望了解决定记忆随生命周期变化的生物学机制。他们聚焦于一个名为“内感受”的概念，即大脑感知身体内部状态的方式。
与视觉或听觉等外部感官不同，内感受依赖于像迷走神经这样的内部通路。这束长长的神经纤维充当了内部器官与大脑之间的高速通信线路。它将来自胃和肠道的持续更新信息传输到大脑中一个叫做海马体的区域。海马体是形成和存储新记忆的主要中心。
研究人员怀疑，肠道微生物群（即生活在消化道中的数百种细菌）可能会影响这种内部通信。随着动物衰老，它们肠道中特定类型的细菌会自然发生变化。该团队试图确定这些细菌变化是否会改变沿着迷走神经发送的信号。
如果肠道微生物群影响神经信号传递，这就可以解释为什么认知能力会随时间衰退。Levy在一份新闻稿中表示：“我们的研究强调，大脑中的过程可以通过外周干预来调节。”她指出，由于消化系统易于通过口服治疗触及，改变肠道细菌产生的化学物质为控制大脑功能提供了一种有吸引力的方法。
为了测试肠道细菌与记忆之间的关系，研究人员将年轻小鼠与年老小鼠关在同一个笼子里。由于小鼠会自然食用环境中发现的粪便，年幼的动物很快获得了年老小鼠的肠道细菌。共同生活一个月后，年轻小鼠的微生物种群与年老小鼠的非常相似。然后，研究人员测试了年幼动物的认知能力。
该团队使用了一项新颖的物体识别测试，该测试评估小鼠的自然好奇心和记忆熟悉物品的能力。他们还把小鼠放在一个需要空间记忆才能找到出口的专门迷宫中。拥有年老微生物群的年轻小鼠在这两项任务中表现都很差。它们对不熟悉的物体表现出很少的好奇心，并且难以在迷宫中导航，其行为与年老小鼠非常相似。
为了将细菌的影响与与年老动物共同生活的社会压力分开，该团队进行了一项移植实验。他们收集了年老小鼠的粪便，并将其转移到在完全无菌环境中长大的年轻小鼠的胃中。这些原本无菌的年轻小鼠在接受了年老细菌后，也失去了形成记忆的能力。在无菌环境中长大、没有任何肠道细菌的年老小鼠，即使在老年期也保持着敏锐的记忆力。
接着，该团队给那些获得了年老微生物群的年轻小鼠服用了广谱抗生素。抗生素清除了新引入的细菌。经过这种治疗后，年轻小鼠恢复了记忆，并轻松完成了迷宫和物体识别测试。令人惊讶的是，接受相同抗生素治疗的老年小鼠的记忆功能也得以恢复。
接下来，研究人员着手确定导致认知能力下降的特定细菌。通过编目小鼠一生中发生的微生物群变化，他们注意到一种名为Parabacteroides goldsteinii的细菌数量稳步增加。当研究人员只将这种特定细菌引入年轻小鼠的消化道时，这些动物出现了记忆缺陷。其他类型的细菌没有产生这种效果。
该团队分析了Parabacteroides goldsteinii产生的化学副产物，以了解它如何影响身体。他们发现这些细菌会产生大量的中链脂肪酸，这是一类特定的脂肪分子。当研究人员将这些分离的脂肪分子喂给年轻小鼠时，这些动物立即显示出记忆丧失的迹象。这些分子充当了一种信号，改变了肠道内的局部环境。
在消化道中，这些脂肪分子与骨髓细胞相互作用，骨髓细胞是一种在肠道巡逻以寻找威胁的白细胞。脂肪酸附着在白细胞外部的特定受体上。一旦附着，它们就会触发白细胞释放炎症化学物质。研究人员指出，这种炎症反应局限于肠道和附近的脂肪沉积，而不是扩散到整个血液中。
这种局部炎症直接影响附近的迷走神经。利用先进的成像技术，该团队实时监测了迷走神经的电活动。他们观察到，炎症化学物质削弱了神经向大脑发送电信号的能力。由于迷走神经发送的信号减少，海马体变得不那么活跃，无法正确编码新的记忆。
为了证明这个被阻断的神经通路是问题的根源，研究人员试图绕过炎症。他们给老年小鼠喂食辣椒素，这种化学物质使辣椒变辣，可以自然刺激迷走神经的感觉纤维。他们还测试了已知能激活相同神经通路的肠道激素。当迷走神经被人工刺激时，老年小鼠在记忆测试中的表现与年轻小鼠一样好。
该团队还使用基因技术从小鼠的某些白细胞上去除了脂肪酸受体。没有这些受体，白细胞无法检测到细菌脂肪分子，也就不会触发炎症反应。这些基因改造的小鼠即使肠道被年老细菌定植，也保持着敏锐的记忆力。阻断炎症成功地保护了迷走神经免受损伤。
虽然这些结果为衰老提供了新的视角，但实验完全是在动物模型中进行的。研究人员指出，目前尚不清楚是否完全相同种类的细菌和脂肪酸会导致人类记忆丧失。将慢性肠道炎症与神经兴奋性降低联系起来的精确生物学链条也需要进一步研究。连接脑干与海马体的解剖通路尚未完全绘制出来。
未来的研究将探索这些机制如何转化到人体，以及有针对性疗法是否能帮助经历认知衰退的人。科学家们特别感兴趣的是，看看改变饮食或施用特定细菌治疗是否能安全地减少老年人的肠道炎症。
Thaiss在新闻稿中说：“我们希望这些发现最终能转化到临床，以对抗人类与年龄相关的认知衰退。”此外，电刺激迷走神经的装置已被批准用于治疗癫痫等疾病，未来可能有望保护记忆。
这项研究题为“Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline”，作者包括 Timothy O. Cox, Ashwarya S. Devason, Alan de Araujo, Sydney Mason, Madhav Subramanian, Andrea F. M. Salvador, Hélène C. Descamps, Junwon Kim, Yixuan Zhu, Lev Litichevskiy, Sunhee Jung, Won-Suk Song, Adrián Cortés-Martín, Nathan T. Henderson, Kuei-Pin Huang, Thao Nguyen, Wisath Sae-Lee, Iboro C. Umana, Maria Sacta, Ryan J. Rahman, Stephen Wisser, J. Andrew D. Nelson, Ilona Golynker, Alana M. McSween, Eric F. Hohmann, Shaan Patel, Anna L. Bub, Clara Soekler, Niklas Blank, Kevt’her Hoxha, Lavinia Boccia, Andrea C. Wong, Klaas Bahnsen, Jihee Kim, Natalie Biderman, Dina Abbasian, Clarissa Shoffler, Christopher Petucci, Fiona E. McAllister, Amber L. Alhadeff, Marc V. Fuccillo, Colin Hill, Cholsoon Jang, J. Nicholas Betley, Guillaume de Lartigue, Virginia Y.-M. Lee, Maayan Levy 和 Christoph A. Thaiss。
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