微妙的分子通路变化可能在瓣膜疾病中扮演比先前认为更大的角色，为未来的诊断和治疗提供了线索。图片来源：Shutterstock
最新研究揭示了血清素活性与一种广泛存在的心脏瓣膜疾病进展之间的潜在联系。
血清素最广为人知的是其在情绪调节中的作用，但新研究表明，它也可能影响某些心脏瓣膜疾病的进展。一项大型多中心研究发现，这种常见的脑化学物质可能会加速退行性二尖瓣反流的恶化，这是一种普遍且可能严重的心脏疾病。
这项研究由哥伦比亚大学的研究人员领导，与费城儿童医院(CHOP)、宾夕法尼亚大学和山谷医院心脏研究所合作进行，发表在《科学转化医学》杂志上。
当心脏瓣膜无法正确密封时
退行性二尖瓣反流(DMR)影响二尖瓣，二尖瓣控制心脏左心房和左心室之间的血液流动。在正常情况下，瓣膜在每次心跳时紧密关闭，以保持血液向前流动。
在DMR中，瓣膜逐渐变形，无法完全闭合。这导致血液向肺部倒流，降低了循环效率。随着时间推移，心脏通过更加努力工作来代偿，这可能会拉伸并削弱心肌。
早期症状可能很轻微，包括疲劳或轻度呼吸短促。随着病情进展，会增加心房颤动、心力衰竭和其他并发症的风险。全球有数百万人受到影响，尤其是老年人，使其成为最常见的瓣膜疾病之一。
这张图片显示了缺乏血清素转运体(SERT)基因的小鼠心脏二尖瓣。瓣膜用匹克氏-西里乌斯红染色以显示胶原蛋白。与正常小鼠相比，SERT基因敲除小鼠的二尖瓣增厚。图片来源：哥伦比亚大学欧文医学中心
目前没有药物可以逆转基础瓣膜损伤。"某些药物可以缓解症状并预防并发症，但它们并不能治疗二尖瓣，"哥伦比亚大学胸心血管研究项目的科学主任法拉利说。"如果二尖瓣退化变得严重，就需要进行修复或更换瓣膜的手术。"
与脑化学物质的惊人联系
血清素有助于调节情绪、睡眠、消化和血液凝固。它通过与细胞上的受体结合来发挥作用，触发特定反应。之后，一种称为血清素转运体(SERT或5-HTT)的蛋白质将血清素拉回细胞内以便重复使用。
这种回收系统是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)的作用目标，这是一类广泛处方的抗抑郁药物，包括氟西汀(百忧解)和舍曲林(左洛复)。通过阻断SERT，这些药物增加了大脑中可用的血清素量。
较少被广泛认识的是，血清素信号传导也发生在大脑之外，包括心脏组织中。早期研究已将异常的血清素活性与罕见药物相关病例中的瓣膜增厚联系起来，这促使科学家调查类似的机制是否可能在DMR等常见瓣膜疾病中发挥作用。
数据揭示的内容
研究团队分析了9000多名接受DMR手术的患者记录，并检查了100个二尖瓣组织样本。他们发现了一个明确的模式：服用SSRIs的患者往往需要在比未服用这些药物的患者更年轻的时候接受手术。
"研究这些患者的数据，我们发现服用SSRIs与严重的二尖瓣反流相关，需要比未服用SSRIs的患者更早进行手术治疗，"法拉利说。
为了探索原因，科学家转向动物模型。没有SERT基因的工程小鼠发育出更厚的二尖瓣。给予高剂量SSRIs的正常小鼠也显示出类似的变化，表明减少的血清素再摄取可能直接影响瓣膜结构。
遗传因素的拼图
该研究还确定了一个似乎影响风险的遗传因素。一个称为5-HTTLPR的区域的变异影响SERT蛋白的活性。
拥有两个所谓"长"变异拷贝的人在二尖瓣细胞中SERT活性较低。在DMR患者中，具有这种"长-长"模式的人比具有其他基因版本的人更可能需要手术。
在细胞层面，这种变异使瓣膜细胞对血清素更加敏感，导致它们产生额外的胶原蛋白。这种积聚会随着时间的推移使瓣膜变硬和变形。这些相同的细胞对氟西汀的反应也更强，表明药物和遗传学可能以影响疾病进展的方式相互作用。
这对护理意味着什么
这些发现指向一种更个性化的二尖瓣疾病管理方法。使用血液样本或口腔拭子进行的简单基因测试可以帮助识别SERT活性较低且可能面临快速进展高风险的患者。
"评估DMR患者的低SERT活性可能有助于识别可能需要更早进行二尖瓣手术的患者，"法拉利说。"及时修复严重漏血的二尖瓣可以保护心脏并预防充血性心力衰竭。"
同时，研究人员强调SSRIs对大多数人仍然是安全有效的。研究没有发现SERT活性低的健康二尖瓣个体有任何有害影响。
"健康的二尖瓣可能能够承受低SERT活性而不会变形，"法拉利说。"仅靠低SERT不太可能引起二尖瓣退化。SSRIs对大多数患者通常是安全的。一旦二尖瓣开始退化，它可能对血清素和低SERT更加敏感。"
扩展血清素假说
后续研究表明，这些发现可能反映瓣膜疾病中更广泛的血清素相关机制的一部分，而不仅仅是局限于退行性二尖瓣反流的过程。
2024年发表在《心血管病理学》杂志上的一项研究表明，缺乏血清素转运体的小鼠不仅发育出增厚的二尖瓣，还出现心肌纤维化、心脏功能降低以及多个瓣膜结构的年龄相关重塑变化。
该研究还发现，二尖瓣细胞特别容易受到血清素驱动的促纤维化信号传导的影响，这有助于解释为什么一旦退化开始，二尖瓣可能特别容易受损。
第二项后续研究于2026年发表在《心血管医学前沿》杂志上，研究了主动脉瓣狭窄，这是一种心脏主动脉瓣变得僵硬和狭窄的疾病。这使得血液更难从心脏流向身体其他部位。
研究人员研究了患者、小鼠和在实验室中培养的人类瓣膜细胞。他们发现，当SERT活性低而HTR2B信号传导较高时，主动脉瓣显示出更多的早期疤痕和钙质积聚。在小鼠中，阻断HTR2B减少了这些有害变化中的许多，表明它可能是未来治疗的可能靶点。
这些发现表明，异常的血清素信号传导可能在不止一种类型的心脏瓣膜疾病中发挥作用，并且有朝一日可能帮助医生识别高风险患者或开发减缓瓣膜损伤的治疗方法。
参考文献：
《二尖瓣中血清素转运体活性降低促进退行性二尖瓣反流的进展》，作者：Estibaliz Castillero, Emmett Fitzpatrick, Samuel J. Keeney等，2023年1月4日，《科学转化医学》。
DOI: 10.1126/scitranslmed.adc9606
《血清素转运体缺乏的小鼠对心脏瓣膜和左心室心肌中HTR2B依赖性促纤维化机制的易感性增加》，作者：Estibaliz Castillero, Chiara Camillo, Dov Levine等，2024年9月6日，《心血管病理学》。
DOI: 10.1016/j.carpath.2024.107689
《血清素转运体下调与主动脉瓣狭窄相关，早期促纤维化重塑可通过HTR2B受体的药理学抑制得到缓解》，作者：Dov Levine, Chiara Camillo, Estibaliz Castillero等，2026年1月5日，《心血管医学前沿》。
DOI: 10.3389/fcvm.2026.1729078
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