科学家绘制衰老如何重塑哺乳动物全身细胞的地图
关键发现
- 全身约四分之一的细胞类型随年龄增长发生显著数量变化，包括免疫细胞扩增及肾脏、肌肉和肺部特化细胞减少。
- 多种衰老相关变化在器官间同步发生，表明系统性信号协调全身衰老过程，而非器官独立衰老。
- 约40%的衰老相关细胞变化存在性别差异，女性随年龄增长表现出更广泛的免疫激活，这可能解释女性自身免疫疾病高发原因。
点状图展示全身衰老易感细胞类型。（曹实验室）
随着年龄增长，我们对癌症、心脏病和痴呆等慢性疾病的易感性逐年增加。科学家长期聚焦于逐一对抗这些疾病，但近年来研究者开始探索能否延缓衰老本身。然而，要阻止身体的衰老变化，必须先理解其触发机制。
如今，洛克菲勒大学研究人员在《科学》杂志发表的研究中，创建了迄今最全面的衰老影响图谱，揭示了衰老如何影响21种哺乳动物组织中的数千种细胞亚型。通过对32只不同年龄段小鼠（1个月龄青年期、5个月龄中年期、21个月龄老年期）的近700万个单细胞进行分析，团队确定了最易受衰老影响的细胞类型及其衰退驱动因素。
"我们的目标不仅是了解衰老中什么发生变化，更要探究原因，"单细胞基因组学与种群动力学实验室负责人曹俊跃表示，"通过绘制细胞与分子变化图谱，我们能识别衰老驱动因素，这为靶向衰老过程本身的干预措施打开了大门。"
本研究最令人意外的发现是：器官间衰老变化高度同步，且近半数变化存在性别差异。
衰老的细胞普查
为实现全身衰老图谱的绘制，曹俊跃团队由博士生陆子玉领衔，优化了单细胞ATAC-seq技术。该方法通过分析细胞内DNA包装方式，揭示基因组中可开放读取的区域——这是细胞状态与功能的关键标志。研究团队将该技术应用于21种器官的数百万个单细胞。
"整个图谱仅由一名博士生完成令人惊叹，"曹俊跃说，"此类大型图谱通常需要数十家实验室组成的联盟，而我们的方法效率显著更高。"
曹实验室精确定位了1800多种细胞亚型，包括众多此前未被表征的稀有亚型，并追踪了小鼠从青年期到老年期各细胞类型的数量变化。
科学界长期认为衰老主要改变细胞功能而非数量，但新结果表明：四分之一的细胞类型随年龄发生显著数量变化。某些肌肉和肾脏细胞数量急剧下降，而免疫细胞则大幅扩增。
"系统变化比我们认知的更具动态性，"曹俊跃指出，"且部分变化出现得异常早。5个月龄时某些细胞群已开始衰退，这表明衰老不仅是晚年现象，而是持续发育过程的延续。"
更令人意外的是远端器官间变化的协调性。相同细胞状态在不同组织中同步出现与衰退，表明可能存在血液中循环因子等信号协调全身变化。
研究团队还发现显著性别差异：40%的衰老相关变化在雌雄个体间存在显著差异。例如，雌性在衰老过程中表现出更广泛的免疫激活。
"这可能解释了女性自身免疫疾病高发的原因，"曹俊跃推测道。
迈向抗衰老疗法
除追踪细胞数量变化外，团队还绘制了基因组可读区域随时间的演变图谱。在陆子玉和曹俊跃研究的130万个基因组区域中，约30万个显示显著衰老相关变化。其中1000个变化见于多种细胞类型，再次指向驱动全身衰老的共享生物程序。这些共享区域多与免疫系统、炎症或干细胞维持相关。
"这挑战了衰老仅是随机基因组退化的观点，"曹俊跃表示，"我们发现特定调控热点尤其脆弱，若要理解衰老驱动机制，这些正是关键研究对象。"
通过与既往研究对比，曹团队发现称为细胞因子的免疫信号分子可触发与衰老相似的细胞变化。曹俊跃假设，调控这些细胞因子的药物或能延缓多器官的协调性衰老过程。
"这仅是起点，"曹俊跃强调，"我们已识别脆弱细胞类型和分子热点，下一步是开发靶向特定衰老过程的干预措施。实验室正推进这项工作。"
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