一项新研究揭示了重要证据：个体遗传性血浆tau蛋白水平升高倾向与阿尔茨海默病或其前驱阶段发病风险增加存在关联。该研究同时指出风险可能存在性别与年龄差异，相关成果已发表于《神经病学》期刊。
阿尔茨海默病是一种进行性脑部疾病，会逐步损害记忆与思维能力。从分子层面看，其特征是脑内两种关键蛋白的异常积累：在神经细胞间形成斑块的淀粉样β蛋白，以及在细胞内形成缠结的tau蛋白。正常状态下tau蛋白有助于稳定脑细胞内部骨架，但在阿尔茨海默病中会异常聚集，破坏细胞功能并导致神经退行性病变。
由于血浆tau蛋白水平升高能反映脑细胞持续损伤，该指标被视为重要生物标志物。在雅典国立卡波迪斯特里安大学医学院遗传学家尼基·穆尔齐（Niki Mourtzi）和神经学教授尼古劳斯·斯卡米亚斯（Nikolaos Scarmeas）主导的新研究中，团队突破了仅测量当前tau水平的局限，转而探究其遗传基础。
研究人员向PsyPost表示："阿尔茨海默病早期检测仍面临挑战，因多数生物标志物需侵入性操作或昂贵影像学检查。我们旨在通过研究血浆tau蛋白的多基因风险评分——一种微创生物标志物——填补空白，识别阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍高风险人群。"
多基因风险评分是通过整合个体全基因组中多个遗传变异的微小效应，计算出的单一数值，用于评估遗传易感性。穆尔齐和斯卡米亚斯解释道："该评分的重要优势在于能捕捉遗传变异，使我们得以在脑内淀粉样蛋白和tau蛋白积累前数十年预测疾病风险。与既往聚焦认知评分的研究不同，本研究评估了具有临床意义的长期结局，更直接地建立了遗传风险与疾病发展的关联。"
研究分两阶段进行。第一阶段基于希腊社区研究项目"希腊老龄化与饮食纵向调查"（HELIAD），分析了618名65岁以上、初始无阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍的参与者数据。研究团队根据tau蛋白编码基因附近的21个遗传变异，为每人计算tau蛋白多基因风险评分。随访三年间，73人被诊断为阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍。
分析证实遗传评分与疾病风险存在关联：多基因风险评分每增加一个标准差，认知障碍风险相应升高29%。该关联独立于年龄、性别、教育程度及阿尔茨海默病最明确的遗传风险因子APOE e4基因等已知因素。穆尔齐和斯卡米亚斯指出："本研究是首批将血浆tau蛋白多基因风险评分直接关联临床结局而非认知评分的成果之一。"
亚组分析显示风险效应存在差异：女性群体中，评分每增加一个标准差，风险增幅达45%；年轻参与者（低于73岁中位年龄）风险增幅高达87%。而该效应在男性和年长者中无统计学显著性。研究人员向PsyPost说明："血浆tau蛋白遗传易感性较高者面临阿尔茨海默病前驱阶段风险增加，在HELIAD研究中高遗传风险者患病概率高出28.5%。该效应在女性和年轻人中更强，表明性别与年龄影响遗传风险向疾病的转化。早期识别高风险人群可实现更早干预、生活方式调整或监测，从而改善预后。"
"我们对显著的性别与年龄特异性效应感到意外。这可能受性别特异性遗传机制影响：例如X染色体基因USP11在女性大脑表达更高，促进tau蛋白积累；而CHST7等X染色体位点可能加速tau纤维形成与传播。我们还发现遗传风险在年轻参与者中更显著，提示遗传性tau相关风险在生命早期更具影响力，之后生活方式、共病及其他环境因素逐渐成为主导。"
为验证发现的稳健性，研究团队在英国生物样本库的14.2万余名60岁以上非痴呆参与者中进行重复验证。该队列平均随访近13年，2737人确诊阿尔茨海默病。大样本分析显示tau多基因风险评分升高同样关联阿尔茨海默病风险增加，效应量虽较小（评分每增一个标准差，风险上升约5%），但支持了初始发现。当创建与希腊队列人口学特征匹配的子样本时，高评分者患病风险增幅达50%。
穆尔齐和斯卡米亚斯表示："尽管tau多基因风险评分的个体效应有限，但其在两大独立队列中保持一致性，强化了潜在应用价值。结合APOE基因型、年龄、性别等既定风险因子，或可识别数年前甚至数十年前可能出现症状的高风险人群。"
需注意的是，多基因风险评分属预测工具而非诊断依据。它仅基于常见遗传变异，未涵盖罕见基因、生活方式及环境因素的影响，且当前开发测试均基于欧洲血统人群，跨族群预测效能可能受限。研究人员强调："它仅代表单一因素，生活方式、环境及偶然性同样发挥重要作用。高评分不保证发病，低评分亦不排除风险。但该工具对识别高风险人群并采取早期预防措施（如生活方式调整、监测或参与临床研究）具有重要价值。"
研究团队展望，tau蛋白多基因风险评分可与淀粉样蛋白沉积、脑萎缩等其他遗传评分结合，构建更全面的风险评估模型。这种多维度方法将提升个体风险分层能力，助力精准预防策略及新疗法临床试验入组。
穆尔齐和斯卡米亚斯解释道："我们正整合tau相关多基因风险评分与更多遗传及影像生物标志物，开发阿尔茨海默病风险预测的综合多因素模型。已计算出淀粉样蛋白沉积、海马萎缩及白质高信号等内表型的评分，计划将其融合为单一综合指标，全面捕获遗传与神经影像风险。这种整合方法有望实现早期个性化干预，并优化研究与临床环境中的风险分层策略。"
该研究《血浆T-tau蛋白多基因风险评分与阿尔茨海默痴呆及轻度认知障碍发病的纵向关联》由尼基·穆尔齐、索克拉蒂斯·查里西斯、埃娃·坦纳西、亚历山德罗斯·哈齐马诺利斯、阿尔弗雷多·拉米雷斯、斯特凡诺斯·N·桑帕塔基斯、玛丽·扬纳库利亚、玛丽·H·科斯米迪斯、埃夫西米奥斯·达迪奥蒂斯、乔治·哈吉奥尔戈斯、帕拉斯凯维·萨卡、埃琳尼·马马拉基、克里斯托弗·帕帕安德烈乌、马里奥斯·K·格奥尔加基斯及尼古劳斯·斯卡米亚斯共同完成。
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