在《分子治疗》杂志上，一组研究人员描述了如何通过增加一种具有再生效果的Klotho蛋白的表达来延长雄性小鼠的寿命。
Klotho有多种形式
在引言中，研究人员区分了Klotho的不同形式。完整的mRNA序列生成Klotho时会产生两个同源的有效部分（KL1和KL2）以及一个用于细胞间运输的膜：这个完整版本称为m-KL[1]。一旦酶去除这个膜，它就变成了p-KL，每个部分分别是p-KL1和p-KL2。
然而，这种完整版本会干扰FGF23蛋白的功能，而FGF23是一种管理矿物质代谢的蛋白质[2]。因此，人为上调这种蛋白质是不安全的[3]。
另一种形式的Klotho，即分泌型Klotho（s-KL），则没有这个问题。根据对65项研究的综述，s-KL被发现具有多种抗衰老效果[4]。当然，由于缺乏跨膜蛋白，它不适合细胞间的运输。因此，研究人员使用腺相关病毒（AAV）来传递一种基因疗法，以在实验中的小鼠体内上调Klotho。
寿命的改善
研究人员总共使用了96只Black 6品系的小鼠：一组在6个月时接受AAV，另一组在12个月时接受AAV，还有一组对照组在6个月时接受了无效的AAV。实验包括雄性和雌性小鼠。
治疗在雄性和雌性小鼠中产生了截然不同的效果。在雌性小鼠中，6个月和12个月的治疗效果相似，但s-KL的增加伴随着实验过程中出现的严重健康问题，包括皮肤溃疡和肛门出血。在雄性小鼠中，AAV上调s-KL的程度远高于雌性小鼠，并且在12个月时比6个月时更有效。尽管s-KL水平更高，雄性小鼠并未经历雌性小鼠所经历的任何健康问题；相反，它们的寿命得到了显著改善。
组织和性能的改善
有趣的是，在24个月大时，雌性小鼠在转棒平衡测试中表现出了改进，而雄性小鼠则没有。在12个月时接受s-KL AAV的两性小鼠都能比对照组更长时间地抓住水平杆。在三次抓力测试中，接受AAV治疗的雄性小鼠表现远远优于对照组，而雌性小鼠仅在第一次测试中表现更好。雄性小鼠还显示出显著减少的纤维化。
通过将老年小鼠的肌肉移植到年轻小鼠体内来测试再生能力。来自接受AAV治疗的小鼠的肌纤维比对照组的大得多。6个月时接受治疗的小鼠衍生的肌肉纤维尺寸变化更多，而12个月时接受治疗的小鼠衍生的肌肉纤维尺寸变化较少。与肌肉相关的干细胞命运标记物在从接受s-KL AAV的小鼠衍生的肌肉中有所增加。
研究人员还测试了骨组织，发现在6个月时接受治疗的雌性小鼠骨骼结构有显著改善，而在12个月时接受治疗的雄性小鼠则有非显著改善。奇怪的是，虽然FGF23和其他许多与骨骼相关的因子在雄性小鼠中上调，但在雌性小鼠中却下调。这可能对雌性小鼠有益，因为年龄相关的FGF23增加已被与骨质疏松症联系在一起[5]。
虽然这项研究没有进行行为测试，但研究人员检查了小鼠的大脑。他们发现，在接受治疗的小鼠中，功能性神经元数量更多，细胞层更厚，海马区的细胞增殖标志物也有所增加。不同表达基因的分析显示，接受治疗的小鼠与对照组相比，年龄相关的变化较少。
研究人员指出，这是首次在野生型小鼠中使用s-KL AAV展示出寿命延长的效果；之前的实验使用的是转基因小鼠。他们认为，进一步的实验应该测试具有不同遗传背景的小鼠，因为在本实验中观察到的副作用可能仅限于AAV对Black 6小鼠的影响。进一步的研究可能会阐明为什么Klotho治疗在雄性和雌性之间会有如此不同的效果。
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