一项新研究表明，空气污染、传统草药以及其他环境暴露与从未吸烟或极少吸烟的人群中导致肺癌的基因突变存在联系。
长期以来，肺癌一直被视为吸烟者的疾病。然而，随着世界许多地区的烟草使用量下降，一个令人担忧的趋势逐渐显现：从未吸烟者患肺癌的比例正在上升。此外，这种癌症对女性的影响尤为显著，尤其是具有亚洲血统的女性，并且在东亚国家比西方国家更为普遍。
如今，一项于7月2日发表在《自然》杂志上的研究揭示了强有力的基因组证据，表明空气污染及其他环境暴露可能是这一日益严重的公共卫生问题背后的主要因素。该研究由加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）和美国国家癌症研究所（NCI，隶属于美国国立卫生研究院NIH）的研究人员共同领导。
“我们观察到一种令人担忧的趋势，即从未吸烟者患肺癌的情况越来越多，但我们并不了解原因，”该研究的共同资深作者、加州大学圣地亚哥分校生物工程与细胞分子医学教授、UC San Diego Moores癌症中心成员Ludmil Alexandrov表示，“我们的研究表明，空气污染与通常归因于吸烟的DNA突变类型密切相关。”
“这是一个紧迫且日益严重的全球问题，我们正努力通过研究从未吸烟者群体的数据来理解其潜在原因，”NCI癌症流行病学与遗传学部的流行病学家、该研究的共同资深作者Maria Teresa Landi说，“大多数以往的肺癌研究没有将吸烟者与非吸烟者的数据分开，这限制了我们对这些患者潜在病因的洞见。我们设计了一项研究，收集世界各地从未吸烟者的数据，并利用基因组学追溯可能导致这些癌症的暴露因素。”
尽管文献中的先前研究已经显示空气污染与从未吸烟者肺癌之间存在流行病学联系，但这项新研究更进一步，展示了两者之间的基因组联系。
空气污染的突变效应
研究团队分析了来自非洲、亚洲、欧洲和北美28个地区、生活在不同空气污染水平下的871名从未吸烟者的肺部肿瘤。通过全基因组测序，研究人员识别出了被称为突变特征的独特DNA突变模式，这些模式就像是过去暴露的分子指纹。
通过结合这些基因组数据和基于卫星及地面测量的细颗粒物污染估算值，研究人员能够评估个体长期暴露于空气污染的程度。他们发现，生活在污染较严重环境中的从未吸烟者，其肺部肿瘤中的突变显著增多，特别是驱动突变（直接促进癌症发展）以及与癌症相关的突变特征（记录所有过去的致突变暴露）。例如，这些人中有一种与烟草吸烟相关的突变特征增加了3.9倍，而另一种与衰老相关的突变特征则增加了76%。
研究的共同第一作者、Alexandrov实验室前博士后研究员、现为西班牙马德里西班牙国家癌症研究中心（CNIO）初级组长的Marcos Díaz-Gay指出，这并不意味着污染会产生某种独特的“空气污染突变特征”。相反，它会增加整体突变的数量，特别是在已知的DNA损伤途径中。“我们看到的是，空气污染与体细胞突变的增加有关，包括那些属于已知与烟草吸烟和衰老相关的突变特征，”Díaz-Gay说。
研究人员还注意到一种剂量反应关系：一个人暴露于的污染越多，其肺部肿瘤中的突变就越多。这些肿瘤的端粒（染色体末端的保护帽）也更短，这是细胞加速老化的标志。
二手烟暴露的意外发现
相比之下，研究人员并未发现二手烟暴露与基因突变之间有很强的关联。暴露于二手烟的从未吸烟者的肺部肿瘤仅显示出轻微的突变增加和端粒缩短，但没有明显的突变特征或驱动突变。虽然二手烟暴露是一种已知的癌症风险，但其突变效应远不如空气污染明显。“如果二手烟确实具有致突变效应，它可能太微弱以至于当前的工具无法检测到，”该研究的共同第一作者、NCI生物统计学分支的Earl Stadtman研究员Tongwu Zhang说，“然而，其生物学效应仍然在显著的端粒缩短中得以体现。”
研究人员承认，他们的分析可能受到测量二手烟暴露复杂性的限制。“获取这类信息很困难，因为它取决于多种因素，例如暴露的时间长短、距离暴露源的距离以及与吸烟者共处空间的频率等，”Díaz-Gay说。
草药带来的风险
除了空气污染，研究人员还发现了另一种环境风险：马兜铃酸，这是一种存在于某些传统中药中的致癌物质。一种与马兜铃酸相关的特定突变特征几乎只出现在台湾从未吸烟者的肺癌病例中。尽管马兜铃酸此前已被证实与膀胱癌、胃肠道癌、肾癌和肝癌相关，但这是首次有研究报道它可能促成肺癌。研究人员推测，这些病例可能是由于吸入传统中药所致，但需要更多数据支持这一假设。
“这引发了新的担忧，即传统疗法可能无意中提高癌症风险，”Landi说，“这也为癌症预防提供了公共卫生机会，尤其是在亚洲。”
新的突变特征，新的问题
在另一项引人注目的发现中，研究团队识别出一种新的突变特征，这种特征出现在大多数从未吸烟者的肺癌中，但在吸烟者中却不存在。其原因尚不清楚——它与空气污染或其他任何已知的环境暴露无关。“我们在本研究中的大多数病例中都看到了这一点，但我们还不知道是什么导致了它，”Alexandrov说，“这是一种完全不同的现象，它开辟了一个全新的研究领域。”
下一步计划
展望未来，研究人员正在扩大他们的研究范围，以包括拉丁美洲、中东和非洲更多地区的从未吸烟者的肺癌病例。研究人员还正在关注其他潜在风险。其中一个重点是大麻和电子烟的使用，特别是从未吸过烟草的年轻人。研究团队正在调查这些暴露是否也可能导致肺组织中的突变变化。他们还计划研究其他环境风险，如氡气和石棉，并在地方和个人层面收集更详细的污染数据。
完整研究：“塑造从未吸烟者肺癌基因组的致突变力量。”
该研究得到了美国国家癌症研究所内部研究计划的支持，隶属于美国国立卫生研究院（项目编号ZIACP101231）；NIH资助R01ES032547-01、R01CA269919-01和1U01CA290479-01；Packard科学与工程奖学金；以及UC San Diego Sanford干细胞研究所的支持。
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