劳伦斯利弗莫尔国家实验室（LLNL）、斯坦福大学和加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员正在使用人工智能和机器学习（AI/ML）技术，试图找到可能用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）和其他神经退行性疾病的现有药物。
新药的临床试验可能需要5到7年的时间，因此重新利用现有药物是快速提供治疗的最佳方法之一。AI/ML可以使其更快。通过分析ALS患者的长期电子健康记录（EHRs），研究团队可以识别出为其他疾病开的药物或药物组合，这些药物可能会影响ALS的进展。这些药物的“非靶向”效应不仅可能影响患者的生存率，还可能提供有关神经退行性疾病如何工作的见解，并为更好的疗法提供信息。
“如果你和任何ALS护理者交谈，你会被感动，因为这种疾病的预后非常糟糕，所以能够做些什么是非常有动力的。”LLNL计算工程部（CED）的科学家Priyadip Ray说道，他领导了这项工作。
计算机到诊所
据美国疾病控制中心估计，美国约有31,000人患有ALS（也称为卢·格里克病），其中退伍军人的诊断率高于普通人群。该疾病攻击脊髓和大脑中的运动神经元，导致逐渐失去行动能力，通常在发病后的2-5年内身体会衰竭。其原因尚不清楚，目前没有治愈方法，且只有三种FDA批准的药物对其影响较小。
然而，电子健康记录（EHRs）的出现——包含患者的医疗历史、处方、人口统计信息等的数字文件——为前所未有的研究机会打开了大门。
“ALS是一种相对罕见的疾病，且发病迅速，因此我们没有足够的人数或时间来进行大规模临床试验。”Ray说。“这些数据至关重要，因为我们现在可以使用先进的AI/ML工具来创建高可信度的假设，并进行1-3次有针对性的临床试验，成功率更高。”
在临床试验中，一组相似的患者会被随机分配接受治疗或安慰剂。如果接受治疗的那一半有更好的结果，就证明治疗有效。利用EHR数据，Ray和他的团队使用了一种称为因果机器学习的技术。
“因果机器学习创造了一种合成临床试验。”他说。“我们寻找服用某种特定药物的患者，并将他们与一组非常相似但未服用该药物的患者进行匹配。”
研究人员发现27种药物对ALS生存率有统计学上的显著影响，并按类别进行了分类。（图表：Priyadip Ray/LLNL）
重新定位
Ray及其CED同事Braden Soper、Andre Goncalves和Jose Cadena Pico以及他们的合作者首先用一个小型公开可用的EHR数据集创建了一个ALS进展的替代模型。通过LLNL员工Mike Piscotty为纪念其妻子而设立的ALS CURE项目提供的种子资金，团队得以访问超过20,000份来自退伍军人事务部（VA）的ALS患者的EHR。在去除个性化信息后，团队研究了ALS的风险因素，并获得了国防部的进一步分析资金。
团队研究了患者在ALS发病前后定期服用的162种药物，并确定了三类对生存率有显著积极影响的药物：他汀类药物（降低胆固醇）、α-阻滞剂（降低血压并放松肌肉）和PDE5抑制剂（治疗勃起功能障碍）。他们还发现，结合使用他汀类药物和α-阻滞剂具有协同效应。
团队发现了一些关于这些药物和ALS的早期研究，支持了他们的结果，表明它们都是很好的重新定位候选药物。斯坦福大学和UCLA的合作者还对每种药物类型进行了蛋白质-蛋白质相互作用研究，并发现了一些共同的下游蛋白质靶点——即这些药物最终影响的蛋白质。
“我们对这些初步发现感到非常兴奋。”Ray说。“如果我们能识别出这些共同的下游蛋白质靶点，我们可以开发专门针对这些蛋白质的药物，效果会更好。”
由于VA数据偏向于有军事背景的男性——这都是ALS的风险因素——团队计划验证和推广他们的结果。为此，他们计划分析从Optum EHR数据集中获取的数百万患者文件，这些数据集是通过ALS网络、ALS CURE项目、Livermore Lab基金会、RDM Positive Impact Foundation和斯坦福大学的新资金获得的。他们还计划将其AI/ML方法应用于帕金森病的研究，Ray希望这将为治疗所有神经退行性疾病提供启示。
与此同时，团队正在寻求资金以在临床环境中验证他们的发现，这不仅是使这些药物获得批准用于治疗ALS的最后一步，也是确认他们的方法有效的步骤。
Ray对有机会使用AI/ML在医学研究中发挥作用感到感激，并感谢实验室独特的基础设施和与学术界、工业界和政府的联系使之成为可能。
“实验室认识到构建这些工具和处理患者数据可以产生巨大的影响。”他说。“能够在医疗保健和国家安全方面做出贡献，激励我从事这项高影响力的研究。”
(全文结束)
