亮点
- 阿泽里拉贡（Azeliragon）作为一种RAGE拮抗剂，可显著降低糖尿病性脑卒中的梗死体积和神经功能缺损。
- 阿泽里拉贡通过阻断RAGE信号通路，有效抑制糖尿病性脑卒中的神经炎症、氧化应激及细胞凋亡。
- RAGE信号传导是高血糖加重的缺血性脑损伤的关键治疗靶点。
摘要
糖尿病会加剧急性缺血性脑卒中的神经功能恶化；然而，临床试验已证明快速血糖控制策略效果有限。本研究探究了靶向晚期糖基化终末产物受体（RAGE）能否预防糖尿病性脑缺血中的梗死恶化。为建立糖尿病模型，研究人员向7-8周龄雄性斯普拉格-道利大鼠腹腔注射链脲佐菌素（50 mg/kg）。在糖尿病诱导34天后，实施30分钟短暂性大脑中动脉闭塞。阿泽里拉贡（10 mg/kg）作为一种RAGE拮抗剂，在再灌注后立即单次腹腔注射给药。比较载体对照组与阿泽里拉贡组的总梗死体积、神经功能缺损及机制。9.4特斯拉动物磁共振成像分析显示，阿泽里拉贡组的总梗死体积显著低于载体对照组（125.3 ± 26.2 mm³ vs. 240.5 ± 21.6 mm³；p = 0.003）。此外，阿泽里拉贡组的改良神经功能缺损评分亦显著低于对照组（6.4 ± 1.7 vs. 11.1 ± 0.7；p = 0.012）。该神经保护效应在4天高血糖模型中持续显现。包括免疫组织化学和蛋白质印迹在内的机制分析表明，阿泽里拉贡治疗显著降低了活性氧水平、凋亡标志物及关键炎症介质的表达。具体而言，阿泽里拉贡组的磷酸化NF-κB p65与总p65比值显著降低（p = 0.030），且肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β水平较对照组明显下降（p < 0.001）。因此，RAGE拮抗作用显著减轻了糖尿病性脑缺血中的缺血性脑损伤和神经炎症，为临床治疗提供了前景广阔的策略。
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