伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员利用生成式人工智能设计了新的线粒体靶向序列（MTSs），解决了现有MTSs数量有限的问题。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。
就像人体中每个器官都有其特定的功能——心脏负责泵血，肺负责呼吸——细胞内也包含不同的细胞器，它们各自承担着特定的任务。这些细胞器具有独特的特性和环境，以执行特定的细胞功能。
线粒体是一个专门用于为细胞生成能量的细胞器，其独特的环境也是多种细胞过程的理想场所，包括代谢途径。功能失调的线粒体与衰老和疾病状态有关。
“研究人员希望研究线粒体生物学，但如果没有靶向序列，这将无法高效进行，”伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学与生物分子工程系Steven L. Miller教授、Huimin Zhao说。“但我们目前受到这些线粒体靶向序列（MTSs）可用性的限制。”
为了维持细胞组织和过程，存在复杂的机制确保蛋白质货物被送到正确的位置。然而，蛋白质不是通过地址和邮票来发送到细胞的不同部位，而是通过独特的氨基酸靶向序列标记，将其送到特定的细胞器。
自然界中发现的MTSs长度从10到120个氨基酸不等，平均约为35个氨基酸。目前只有少数几个MTSs被鉴定并使用，且它们的序列缺乏可预测的模式，使得设计新的人工序列变得困难。
“只有少数几个MTSs被表征，人们一次又一次地使用相同的序列，”该论文的第一作者、Zhao小组的前博士生Aashutosh Boob说。“一个问题是，对于不同的乘客蛋白，有不同最优的靶向序列。其次，如果经常使用相同的序列，特别是在代谢工程中，实际上会导致同源重组，从而导致遗传不稳定。因此，理想情况下，应该有一个多样化的MTS库供测试和使用。”
挑战在于MTSs的线粒体靶向能力来自其三维空间中的化学和结构特性，而不是二维氨基酸序列。生成式AI可以通过找到训练数据（即自然界中的MTSs）中的复杂模式来解决这个问题，这些模式对人类来说难以识别和连接。
研究团队使用一种名为变分自编码器的无监督深度学习框架，识别了MTSs的关键特征，包括正电荷、两亲性以及倾向于形成α-螺旋。他们随后设计了一百万个由AI生成的MTSs，并实验测试了其中41个的线粒体靶向能力。通过共聚焦显微镜进行验证研究，他们在酵母、植物细胞和哺乳动物细胞中取得了50%到100%的成功率。
为了进一步展示AI生成的MTSs的实用性，研究人员将这些靶向序列应用于代谢工程和蛋白质递送——后者可能对治疗有益。他们还展示了AI如何帮助理解双靶向序列（同时针对线粒体和叶绿体）的进化，突出了可以使用这种技术研究的广泛科学问题。
总的来说，这项研究标志着Zhao研究组的一个重要里程碑，这是实验室首次发表生成式AI的研究成果。该研究特别之处在于进行了大量的实验工作来验证AI的发现。
“在实验室中表征这些靶向序列花费了我们很多时间，但我们想突出它们的应用，既包括代谢工程，也包括治疗，”Boob说。“这个项目占据了我博士研究的很大一部分，挑战我拓宽了实验室之外的专业知识。它加强了我批判性思维和设计严格科学研究的能力，同时也让我有机会在一个有趣、快节奏的环境中与优秀的人一起工作，使这段经历既愉快又充实。”
Zhao表示：“现在AI非常热门，人们对AI的潜在应用特别感兴趣，尤其是在科学领域。这个项目清楚地表明，生成式AI是合成生物学和生物技术的有用工具。”
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