作者列表
- Xiao Zhang1,2
- Sanoji Wijenayake3
- Shakhawat Hossain4
- Qian Liu1,2*†
机构：
1曼尼托巴大学Max Rady医学院，加拿大温尼伯
2温尼伯大学应用计算机科学系，加拿大温尼伯
3温尼伯大学生物系，加拿大温尼伯
4温尼伯大学数学与统计系，加拿大温尼伯
背景
阿尔茨海默病（AD）具有高度异质性，其病理机制涉及多个生物层面的复杂网络。传统风险评分模型多基于人口统计学特征等通用风险因素，而本研究创新性地整合大规模多组学数据（包括转录组、蛋白质组和DNA甲基化），结合脑源性细胞外囊泡（EV）相关基因筛选，构建个体化风险模型。该方法不仅可揭示关键致病通路，还可为靶向治疗提供囊泡载体。
方法
- 数据来源
- 从ExoCarta数据库获取460个EV相关基因（源自脑组织样本）
- 数据集包括ADNI项目的转录组/甲基化组数据、UK Biobank蛋白质组数据及GEO基因表达验证数据
- 模型构建
- 应用LASSO-Cox回归筛选显著风险基因
- 构建三个独立风险模型（转录组/蛋白质组/甲基化组水平）
- 通过基因集富集分析（GSEA）和Connectivity Map（CMap）药物预测挖掘潜在机制
结果
- 风险模型表现
- 9个EV相关基因（CCT8, HIST1H3A等）被确认为显著风险因子
- 三种模型均能有效区分高低风险人群（Kaplan-Meier分析p<0.05）
- 基于EV基因的转录组模型在独立数据集中分类准确率提升28%
- 机制发现
- GSEA揭示线粒体自噬（mitophagy）等通路与AD显著相关
- CMap预测penfluridol等4种药物具有潜在治疗价值
- 临床应用
- DNA甲基化风险评分中CCT8基因权重最大（34.18）
- 蛋白质组模型中KRT14基因对疾病预测贡献最显著（1.80）
结论
本研究首次将EV多组学数据与风险建模结合，为阿尔茨海默病提供了新型生物标志物和治疗靶点。脑源性EV相关基因可作为早期诊断标志物，其介导的线粒体自噬通路为药物开发提供新方向。研究筛选的penfluridol等化合物需进一步通过动物实验验证其穿越血脑屏障能力。
图表亮点
- 图1展示了风险模型构建流程，包含数据过滤、特征选择和模型验证三个核心步骤
- 图5通过ROC曲线显示EV基因模型的分类性能（AUC提升35%）
- 表2列出了4种候选药物的作用靶点及扰动强度（z-score>1.96）
研究限制
- 纵向随访数据不足影响时间依赖模型构建
- 蛋白质组数据样本量较小（仅39例）
- 动物模型验证尚未开展
未来方向
- 开发EV载药系统以增强血脑屏障穿透
- 扩展模型至其他神经退行性疾病（如帕金森病）
- 结合影像组学标志物（如PET成像）提升预测精度
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