在*《自然·代谢学》*（Nature Metabolism）最新发表的题为《神经元糖原分解通过磷酸戊糖途径介导的氧化应激降低缓解taupathy》的研究中，巴克老龄化研究所（Buck Institute）的研究人员揭示了糖原分解如何保护大脑免受毒性物质积累和神经退行性病变。该发现可能解释当前广泛用于减重的GLP-1药物为何对痴呆症展现出治疗前景。
通常被认为是肝脏和肌肉储备能量来源的糖原，在大脑中也存在微量存储以支持星形胶质细胞，但其功能此前被认为微不足道。"这项新研究颠覆了传统认知，"巴克研究所教授、论文通讯作者Pankaj Kapahi博士指出，"大脑中的储存糖原并非静止存在，而是直接参与病理过程。"
由博士后研究员Sudipta Bar领导的团队发现，在果蝇和人类taupathy模型（包括阿尔茨海默病等神经退行性疾病）中，神经元会积累过量糖原并促进疾病进展。研究显示，阿尔茨海默病患者神经纤维缠结的主要蛋白tau会与糖原物理结合，抑制其分解过程。
糖原过度积累导致神经元丧失应对氧化应激的关键机制——这正是衰老和神经退行性病变的核心特征。通过恢复糖原磷酸化酶（GlyP）活性，该酶催化糖原分解，在果蝇模型和人类干细胞来源的神经元中成功减轻了tau蛋白相关损伤。实验显示，酶激活的神经元将糖分子重新导入磷酸戊糖途径（PPP）——这条代谢通路可生成NADPH和谷胱甘肽等抗氧化防御分子。
研究还发现，限制饮食（DR）可自然增强GlyP活性，在果蝇模型中改善tau蛋白相关病理。研究人员通过8-Br-cAMP药物模拟这一效应，证明通过药物激活糖代谢清除系统可能复制饮食限制的益处。这项工作为GLP-1类减肥药物的神经保护作用提供了潜在机制解释。
团队在额颞叶痴呆（FTD）患者来源的人类神经元中验证了相似的糖原积累现象及GlyP保护效应，增强了该发现的临床转化潜力。Kapahi教授特别强调了巴克研究所的跨学科合作优势，研究整合了来自Birgit Schilling教授的蛋白质组学、Nicholas Seyfried教授的神经退行性机制研究，以及Lisa Ellerby教授在人类诱导多能干细胞（iPSCs）领域的专业知识。
"通过揭示神经元管理糖代谢的新机制，我们可能发现了针对细胞内化学反应的新型治疗策略，"Kapahi总结道，"随着社会老龄化加剧，这类发现为通过理解和重新平衡大脑隐藏的'糖密码'对抗痴呆症提供了重要启示。"
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