芦丁、亚硒酸钠和芦丁共轭硒纳米颗粒在社交隔离模型中的神经保护作用 - 硒与微生态

【背景】社交隔离是一种长期存在的实验范式，用于模拟由氧化应激、神经炎症、凋亡和神经递质失衡引起的精神分裂症样行为和神经生物学变化。本文旨在比较评估芦丁、亚硒酸钠和芦丁共轭硒纳米颗粒在社交隔离诱导的神经行为损伤大鼠模型中的神经保护活性。

【方法】对芦丁进行计算机模拟分析，包括ADMET、毒性和分子对接。将42只健康雄性白化大鼠平均分为六组：对照组、社交隔离组、社交隔离+奥氮平治疗组、社交隔离+芦丁治疗组、社交隔离+亚硒酸钠治疗组、社交隔离+芦丁共轭硒纳米颗粒治疗组。所有组均进行生化分析，包括行为测试、神经功能评估、氧化应激、炎症和凋亡评估、组织病理学分析、免疫组织化学和基因表达分析。

【结果】与对照组相比，社交隔离诱导产生了显著的行为、生化、神经化学和结构损伤。社交隔离大鼠表现出运动能力、蔗糖偏好、社交互动、抗氧化能力、神经递质和BDNF的显著降低，同时氧化应激标志物、炎症细胞因子、凋亡介质、GFAP和神经退行性变显著增加。在所有评估中，芦丁共轭硒纳米颗粒产生了最强且统计学上显著的恢复效果，其值接近对照组，并显著优于社交隔离组、社交隔离+奥氮平组和社交隔离+芦丁组。芦丁共轭硒纳米颗粒使行为结果、抗氧化状态、细胞因子水平、凋亡标志物、神经递质、BDNF/GFAP平衡和皮层组织学结构正常化。

【结论】芦丁和亚硒酸钠在行为、生化和神经化学参数上提供了显著的保护作用。在所有治疗中，芦丁共轭硒纳米颗粒产生的效果最为显著，几乎恢复了所有检测指标，包括氧化还原平衡、细胞因子、凋亡调节因子、神经递质、BDNF/GFAP水平和皮层组织学，使其与对照组相当。

【1 引言】精神分裂症是一种复杂且具有破坏性的精神疾病，通常始于青春期晚期或成年早期。其特点是在遗传、神经发育和环境因素之间复杂的相互作用，这些因素扰乱了正常的脑回路和神经化学稳态。影响近1%的人口，精神分裂症仍然是一个重大的健康挑战，导致严重的功能障碍、社会经济负担和预期寿命缩短。除了其精神表现外，该疾病还会产生全身性影响，使患者易患代谢、心血管和内分泌异常，从而增加发病率和死亡率。精神分裂症患者遭受社交隔离，这既是他们自我施加的，也是社会对其症状和功能残疾的反应。社交隔离可能与精神分裂症风险增加存在因果关系。一项大型队列和孟德尔随机化研究发现，社交隔离个体患精神分裂症的风险显著高于非隔离群体。与健康个体相比，精神分裂症患者社交更孤立，社交动机更低。

在分子水平上，社交隔离与多方面的神经生物学紊乱有关。多巴胺能信号传导的紊乱，特别是中脑边缘系统过度活跃和中脑皮质功能减退，是标志性阳性症状和阴性症状的基础。然而，当代研究强调了更广泛的神经递质失衡，涉及谷氨酸能、GABA能和胆碱能系统，这些系统共同损害认知、情绪调节和感觉处理。同时，氧化应激和神经炎症已被确定为关键的病理机制。丙二醛、一氧化氮、TNF-α和IL-1β水平升高，同时抗氧化防御能力，包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽降低。Nrf2通路的激活受损进一步破坏了氧化还原平衡，导致线粒体功能障碍并通过caspase-3和Bax/BCL-2失调增强神经元凋亡。

使用社交隔离饲养是一种众所周知的神经发育实验模型，可以重现精神分裂症的表型，特别是精神分裂症阴性样症状，包括社交退缩、缺乏动力、快感缺乏以及探索行为。

在此背景下，具有抗氧化和抗炎能力的天然生物活性化合物提供了有前景的神经治疗潜力。芦丁，一种植物来源的黄烷醇糖苷，通过上调Nrf2/HO-1轴、下调NF-κB信号传导、恢复单胺能神经传递和减轻神经炎症，显示出强大的神经保护作用。芦丁具有治疗神经退行性疾病和认知障碍的潜力。其中涉及的最相关机制包括影响与神经细胞死亡相关的氧化剂-抗氧化剂平衡的改变，以及减少神经退行性变的炎症成分。

硒，一种重要的微量元素，作为抗氧化硒酶（包括谷胱甘肽过氧化物酶）的辅因子，在维持氧化还原平衡和神经健康方面发挥着重要作用。硒缺乏与情绪障碍、认知功能障碍和氧化损伤易感性增加有关。最近的进展强调了硒纳米颗粒是一种优越的治疗形式，与传统的硒化合物相比，其具有更高的生物利用度、细胞摄取和更低的毒性。硒纳米颗粒在神经退行性和应激诱导的脑损伤模型中具有强大的抗炎作用。当通过使用芦丁作为还原剂和封端剂的绿色化学方法合成时，所得的芦丁共轭硒纳米颗粒结合了两种药物的神经保护潜力，产生了增强的自由基清除能力、抗氧化防御的稳定化和神经元凋亡的减轻。

药理学上，奥氮平，一种第二代抗精神病药，由于其广泛的受体拮抗作用，包括多巴胺能和血清素能系统，以及组胺能、毒蕈碱和肾上腺素能受体活性，仍然是精神分裂症管理的基石。尽管其对抗阳性和阴性症状具有强大的疗效，但长期奥氮平治疗受到代谢副作用的限制，这促使人们探索更安全、天然或纳米制剂替代品。

尽管芦丁和硒都独立地显示了神经保护特性，但其治疗效果可能受到次优生物利用度、代谢不稳定性和细胞摄取受限的限制。基于纳米颗粒的递送系统已被提议作为一种策略来克服这些限制。因此，本研究设计为一项比较评估，在相同的社交隔离实验框架内纳入了游离芦丁、离子硒和芦丁共轭硒纳米颗粒。该设计允许评估纳米制剂是否在相同生物学条件下比传统制剂具有功能优势。

【2 材料与方法】使用ProTox-3.0和ADMETLab 3.0在线工具分析芦丁的ADMET和毒性。将芦丁的SMILES上传到网站，评估其理化性质、药代动力学特征、ADME参数和毒性特征。从蛋白质数据库获取5-HT2A受体、人多巴胺D3受体、人iNOS、人8-氧代鸟嘌呤DNA糖基化酶和Keap1的3D结构，并使用UCSF Chimera进行制备。使用Avogadro软件创建芦丁结构并优化其几何形状。在AutoDock中准备配体并进行分子对接模拟。使用Dynamic Light Scattering分析芦丁共轭硒纳米颗粒的粒径和Zeta电位，使用TEM观察形态，使用FTIR分析功能基团。实验使用42只健康雄性白化大鼠，分为6组，包括对照组、社交隔离组、社交隔离+奥氮平组、社交隔离+芦丁组、社交隔离+亚硒酸钠组和社交隔离+芦丁共轭硒纳米颗粒组。进行行为评估（旷场实验、蔗糖偏好实验、社交互动实验），收集组织进行生化分析（氧化应激、炎症、凋亡标志物、神经递质、基因表达），并进行组织病理学和免疫组织化学分析。

【3 结果】计算机模拟ADME分析显示芦丁具有良好的理化性质，但存在一些限制，如高极性表面积和氢键供体/受体数量。计算机模拟毒性预测显示芦丁具有肾毒性，但无肝毒性、神经毒性或心脏毒性，且无致癌性、致突变性或细胞毒性。分子对接显示芦丁与5-HT2A受体、多巴胺D3受体、iNOS、OGG1和Keap1具有不同的结合亲和力，表明其可能通过多种机制发挥作用。芦丁共轭硒纳米颗粒的表征显示其具有约100.7 nm的流体动力学直径、-34.3 mV的Zeta电位、球形形态和良好的分散性。FTIR分析证实了芦丁在纳米颗粒合成中的参与。行为测试显示，社交隔离导致大鼠运动能力、探索行为和蔗糖偏好显著降低，以及社交互动缺陷。芦丁、亚硒酸钠和芦丁共轭硒纳米颗粒均能不同程度地改善这些行为缺陷，其中芦丁共轭硒纳米颗粒效果最显著。生化分析显示，社交隔离导致氧化应激标志物升高、抗氧化酶活性降低、炎症因子水平升高、凋亡标志物失衡、神经递质水平降低以及BDNF和GFAP表达异常。所有治疗均能部分或完全逆转这些生化改变，其中芦丁共轭硒纳米颗粒效果最突出。组织病理学和免疫组织化学分析进一步证实了这些发现，芦丁共轭硒纳米颗粒治疗组显示出接近正常的皮层组织结构。

【4 讨论】本研究使用社交隔离饲养范式作为经过验证的实验模型，重现了精神分裂症样表型，特别是阴性样行为领域。重要的是，观察到的芦丁共轭硒纳米颗粒的优越效果应在一个比较功能框架内解释，而非纳米特异性药代动力学优势的最终证据。在分子水平上，环境应激源通过早期N-甲基-D-天冬氨酸受体功能减退与精神分裂症相关发病机制联系起来。氧化应激引发的神经元功能障碍被认为是社交隔离发生的重要因素。Nrf2是抗氧化反应的主要调节因子，是神经退行性疾病的潜在治疗靶点。社交隔离与氧化应激增加有关，表现为有害活性物质水平升高和抗氧化防御能力下降。本研究发现社交隔离模型大鼠前额叶皮质出现氧化应激，表现为Nrf2基因表达下调，GSH、CAT和SOD蛋白表达下降，同时MDA、NO和8-OHdG表达升高。硒作为一种必需微量元素，具有公认的抗氧化和神经保护作用，但其治疗窗口较窄。纳米制剂可增强硒的生物利用度，同时可能降低非特异性全身暴露。社交隔离饲养还会导致大规模生物学改变，如线粒体损伤、免疫失调、氧化失衡和神经化学紊乱。芦丁通过上调Nrf2、GSH、CAT和SOD，降低MDA、NO和8-OHdG，表现出抗氧化应激作用。亚硒酸钠通过增加Nrf2、GSH、CAT和SOD，降低MDA、NO和8-OHdG，减轻了社交隔离诱导的氧化应激损伤。芦丁生物合成的硒纳米颗粒在调节氧化应激方面效果最显著，显著增加了转录因子Nrf2及其下游GSH、CAT和SOD，同时显著降低了MDA、NO和8-OHdG。这种抗氧化作用可能与Nrf2水平升高有关。与模型一致，炎症细胞因子的变化已被多次报道参与精神分裂症的病理学。社交隔离与炎症升高密切相关，炎症可能在精神分裂症中观察到的快速身体衰老中起重要作用。在成年雄性大鼠的前额叶皮质中，社交隔离导致谷胱甘肽减少，引起氧化应激，激活NF-κB，促进氧化/炎症介质基因的产生。因此，神经炎症，特别是在前额叶皮质，在部分精神分裂症患者中已得到充分证实。本研究中，社交隔离大鼠前额叶皮质的促炎生物标志物，包括转录因子NF-κB和促炎因子TNF-α和IL-1β表达显著升高。芦丁通过下调TNF-α、IL-1β和NF-κB来克服这种神经炎症。亚硒酸钠也显示出抗炎作用，表现为TNF-α、IL-1β和NF-κB表达降低。硒纳米颗粒在减轻前额叶皮质神经炎症方面显示出重要作用，证据是转录因子NF-κB和TNF-α、IL-1β的产生减少。这些化合物的抗炎作用可能与Nrf2的加速有关。在凋亡方面，社交隔离加强了凋亡途径，表现为BAX和Caspase-3蛋白表达增加，抗凋亡蛋白Bcl-2表达水平降低，这种凋亡细胞死亡可能与过度的氧化应激有关。芦丁通过降低BAX和Caspase-3以及升高Bcl2显示出抗凋亡作用。亚硒酸钠和芦丁生物合成的硒纳米颗粒通过降低BAX水平和Caspase-3活性并上调Bcl2来恢复这些改变。多巴胺系统参与由持续性社交隔离引起的社会行为改变。GABA中间神经元和抑制性神经传递的异常在应激相关神经系统疾病的发生中起病因作用，甘氨酸通过与其受体结合作为一种有效的抑制性神经递质。血清素对于适应行为以适应不断变化的环境需求至关重要。MAOs是一类神经元酶，在神经退行性变中发挥关键作用，是神经科学中的重要生物靶点。本研究发现社交隔离导致神经化学指标异常，表现为前额叶多巴胺、血清素和GABA降低，MAO升高，并导致脑内神经退行性变，表现为AChE活性显著升高。在治疗组中，芦丁通过显著增强多巴胺、血清素和GABA，同时降低MAO和AChE活性，发挥对社交隔离神经毒性的改善作用。亚硒酸钠通过增强多巴胺、血清素和GABA，同时降低MAO和AChE活性，改善了社交隔离诱导的脑功能障碍。芦丁生物合成的硒纳米颗粒显著增强了多巴胺、血清素和GABA，同时降低了MAO和AChE活性。社交隔离导致小鼠前额叶皮质BDNF表达降低，GFAP表达升高，表明神经元损伤。芦丁和亚硒酸钠增加了BDNF，降低了GFAP表达。使用芦丁生物合成的硒纳米颗粒治疗大鼠，产生了高表达的BDNF和下调的GFAP表达。BDNF的上调可能通过抑制TNF-α发生。在认知障碍方面，社交隔离大鼠表现出类似精神分裂症的行为改变，包括旷场实验中跨线次数、站立次数和蔗糖偏好减少，以及社交互动实验中互动潜伏期延长、接触次数减少和总互动时间缩短。这些行为缺陷可能与BDNF缺乏有关。芦丁和亚硒酸钠共治显示出明显的改善作用。硒纳米颗粒逆转了社交隔离诱导的抑郁样行为和认知障碍。这种改善作用可能归因于它们调节TNF-α的能力。组织病理学检查结果与生化和行为结果一致，社交隔离导致前额叶皮质结构异常，而硒纳米颗粒组的前额叶皮质切片显示皮质组织大致正常，神经元和神经纤维网正常。精神分裂症与社交隔离之间的关系至关重要，因为它影响疾病风险、临床表现和长期结局。最后，营养疗法对于抗氧化剂摄入不足的社交隔离患者是必要的。

【5 结论】社交隔离诱导了与精神分裂症一致的行为、神经化学、炎症和结构损伤。虽然奥氮平、游离芦丁和亚硒酸钠各自发挥了部分保护作用，但在本实验条件下，芦丁共轭硒纳米颗粒在行为、生化和组织病理学参数上表现出最一致和最稳健的功能改善。这些发现表明，纳米制剂可能增强硒-芦丁系统的治疗性能；然而，需要进一步的研究来确认纳米特异性的机制和药代动力学优势。

【6 研究局限性】本研究的局限性在于，没有进行药代动力学和生物分布分析来证明纳米颗粒具有纳米特异性优势，也没有进行纳米颗粒的生理稳定性、元素验证和批次变异性分析，仅进行了基础的DLS、Zeta电位、TEM和FTIR分析。此外，分子对接结果仅是探索性的，未得到实验证实，因此可被视为靶点结合机制的指标，而非靶点结合的具体证据。

【声明】

【数据可用性声明】本研究中的原始贡献已包含在文章/补充材料中，进一步查询可直接联系通讯作者。

【伦理声明】动物研究方案已获得西奈大学研究伦理委员会的批准。该研究按照当地法规和机构要求进行。

【作者贡献】KA-E：概念化、数据管理、形式分析、撰写初稿、审阅和编辑。AS：概念化、数据管理、形式分析、审阅和编辑。ME-K：资金获取、项目管理、资源、审阅和编辑。IA：概念化、资源、审阅和编辑。AA：数据管理、资源、审阅和编辑。AE：概念化、数据管理、审阅和编辑。NM：概念化、数据管理、审阅和编辑。TR：概念化、数据管理、审阅和编辑。SE-F：概念化、数据管理、审阅和编辑。MA：概念化、数据管理、形式分析、审阅和编辑。EF：数据管理、资源、审阅和编辑。HE-M：概念化、资源、审阅好的，我继续翻译剩余部分。

【资金】作者声明获得了本工作及其出版的资金支持。本研究项目由 Princess Nourah bint Abdulrahman University 研究人员支持项目资助，沙特阿拉伯利雅得。

【致谢】作者感谢 Princess Nourah bint Abdulrahman University 研究人员支持项目，以及 King Khalid University 科学研究与研究生院对研究人员支持项目的资助。

【利益冲突】作者声明，本工作是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。作者 AA 声明，其在提交时担任 Frontiers 的编辑委员会成员，但这不影响同行评审过程及最终决定。

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【参考文献】

（此处省略详细参考文献列表，共137条，信息完整）

【摘要】

【关键词】纳米颗粒，神经炎症，氧化应激，芦丁，硒，社交隔离

【引用】Alam-ElDein KM, Shaker AAS, El-Khadragy MF, Alabbadi IKM, Abdel Moneim AE, Elhemiely AA, Mahran NA, Ramsis TM, El-Fayoumi SH, Ali MA, Fayad E, El-Mekkawy HI and Gadelmawla MHA (2026) Neuroprotective effects of rutin, sodium selenite, and rutin-conjugated selenium nanoparticles in a social isolation model. Front. Pharmacol. 17:1782734.

【收稿日期】2026年1月7日

【修订日期】2026年3月5日

【接受日期】2026年3月16日

【出版日期】2026年4月15日

【卷号】17 - 2026

【编辑】Marcos Roberto De Oliveira，巴西南里奥格兰德联邦大学

【审稿人】Taghred M. Saber，埃及扎加齐格大学；Kubilay Doğan Kiliç，土耳其爱琴大学

【通讯作者】Ahmed E. Abdel Moneim；Mohamed H. A. Gadelmawla

【免责声明】本文中所有主张仅代表作者本人，不一定代表其所属机构、出版商、编辑和审稿人的观点。

【全文结束】