司美格鲁肽未能延缓早期阿尔茨海默病认知衰退：3期试验数据
诺和诺德公司宣布，司美格鲁肽治疗早期阿尔茨海默病（AD）的3期EVOKE和EVOKE+研究顶线结果显示，两项试验均未达到主要终点。
这两项随机双盲试验共纳入3808名55-85岁经证实淀粉样蛋白阳性的轻度认知障碍或轻度AD患者。参与者被随机分配接受每日一次14毫克口服司美格鲁肽或安慰剂治疗156周（包含104周主要治疗期和52周延伸期），同时接受标准护理。
公司报告称，两项试验均未证实司美格鲁肽在减缓AD进展方面优于安慰剂，评估指标为临床痴呆评定量表总和（Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes）评分较基线的变化。尽管司美格鲁肽治疗在两项试验中均改善了AD相关生物标志物，但这一改善未能转化为疾病进展的延迟。
与既往司美格鲁肽试验结果一致，该药物在此患者群体中表现出良好的安全性和耐受性。公司指出："基于真实世界证据研究、临床前模型以及糖尿病和肥胖症试验的事后分析，我们决定探索司美格鲁肽用于阿尔茨海默病适应症。"他们同时表示，鉴于整体研究人群的疗效结果，EVOKE和EVOKE+试验的1年延伸期将终止。
前路终结还是新方向？
阿尔茨海默病药物发现基金会联合创始人兼首席科学官霍华德·菲利特博士（Howard Fillit, MD）在声明中表示："尽管试验未达到主要终点令人失望，但它们标志着阿尔茨海默病新疗法研发方式的根本性转变——治疗靶点从单一针对淀粉样蛋白扩展至疾病完整病理生物学过程。"
英国牛津大学精神病学系的里卡多·德乔治里博士（Riccardo De Giorgi, MD, DPhil）在英国非营利组织科学媒体中心的声明中指出，早期发现"确实令人失望"，但仅呈现"部分图景"。他强调需完整数据来明确用药依从性、暴露-反应模式，以及是否存在获益亚组。
德乔治里补充道，在他看来，生物标志物的改善"仍具重要意义。这表明司美格鲁肽作用于相关生物学通路，即使未能延缓临床进展。与注射剂型相比，口服制剂可能影响了结果，因为长期阿尔茨海默病试验中的持续用药依从性具有挑战性。"
"更广泛而言，这些发现强化了领域内两种可能性：我们可能需要重新定义阿尔茨海默病痴呆的靶向和测量生物学过程，或需开发脑渗透性更强、代谢或抗炎效果更显著的同类药物，"德乔治里表示。
英国伦敦帝国理工学院的伊万·科切夫博士（Ivan Koychev, PhD）同样认为生物标志物变化"令人鼓舞"，并补充称其"印证了GLP-1类疗法可能产生生物学层面疾病修饰效应的假说。"
科切夫向科学媒体中心表示："然而，当患者已出现轻度认知障碍或轻度痴呆时，大部分神经元损失和神经回路损伤已然形成。在此疾病阶段，即使脑脊液生物标志物出现显著改善，两年期试验中也可能无法转化为可测量的认知或日常功能改善。"
阿尔茨海默病协会主席兼首席执行官乔安妮·派克博士（Joanne Pike, DrPH）在声明中评论试验结果："尽管这些结果并非我们所期望，但将增进我们对这种毁灭性致命疾病的理解。"
阿尔茨海默病协会首席科学官兼医学事务负责人玛丽亚·C·卡里略博士（Maria C. Carrillo, PhD）补充道："这些结果将帮助我们深化对该类药物的理解。尽管此款司美格鲁肽片剂对阿尔茨海默病无效，但领域将继续探索此类药物，因其可能产生不同作用机制。"
EVOKE和EVOKE+试验的顶线结果将于12月3日在阿尔茨海默病临床试验会议上公布。完整结果计划于2026年3月在阿尔茨海默病与帕金森病大会发布。
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