美国成人脑血管疾病相关死亡率趋势：一项回顾性基于人群的研究 - 心脑血管

1. 引言

脑血管疾病（CVD），包括中风、短暂性脑缺血发作（TIA）和其他影响大脑的脑血管疾病，是一个公共卫生问题。每年约有79.5万例新发或复发性中风，它是美国第五大死因[1]。由于原发性和继发性预防的改善以及急性期和后期护理的进步，CVD相关死亡率自1970年代以来稳步下降[2,3]。然而，新冠疫情前的数据显示，CVD死亡率的下降在2010年代初已达到拐点并开始逆转。这可能是由于75岁以下人群发病率增加以及出血性中风的发病率上升[4,5]。性别、种族/民族和地理位置的差异可能加剧了观察到的年龄相关差异。此前尚未有研究分析2024年包括在内的25岁及以上成年人CVD最新死亡率趋势。我们使用美国疾病控制与预防中心（CDC）广泛在线流行病学研究数据（CDC WONDER）数据库，考察了1999年至2024年美国25岁以上成年人CVD相关死亡趋势。我们还按人口统计学和区域亚组对趋势进行了分层，以确定生物学性别、种族/民族和地区的差异。

2. 方法

2.1. 数据来源

本研究使用了美国疾病控制与预防中心（CDC）广泛在线流行病学研究数据（CDC WONDER），这是一个公共数据库[6]。多项死亡原因数据文件允许提取CVD被列为成人（25岁及以上）根本或促成死亡原因的死亡证明。获取了1999-2024年的数据。使用国际疾病分类第10版（ICD-10）代码I60–I69，包括蛛网膜下腔出血（I60）、脑内出血（I61）、其他非创伤性颅内出血（I62）、脑梗死（I63）、未明确为出血或梗死的中风（I64）、前脑和脑动脉的闭塞和狭窄（I65–I66）、其他脑血管疾病（I67）、其他脑血管疾病（I68）以及脑血管疾病的后遗症（I69），来识别CVD。因此，本研究代表了总体脑血管疾病相关死亡率，而非单个中风亚型的死亡率。

2.2. 人群和亚组

研究对象包括1999至2024年间25岁及以上人群中因CVD作为根本或促成原因死亡的个体。数据按年龄组、生物学性别、种族/民族、人口普查区域和州进行分层。年龄组按10年队列评估（25-34岁、35-44岁、45-54岁、55-64岁、65-74岁、75-84岁和85岁以上）。生物学性别分为男性和女性。种族/民族分为非西班牙裔（NH）白人、非西班牙裔黑人、非西班牙裔亚裔或太平洋岛民（NH-API）、非西班牙裔美洲印第安人（NH-AI）或阿拉斯加原住民（NH-AN），以及西班牙裔。美国人口普查局分类的人口普查区域包括中西部、西部、东北部和南部[7]。各州包括美国全部50个州和哥伦比亚特区。

2.3. 统计分析

为了解死亡趋势，计算了1999至2024年间每10万人的年龄标准化死亡率（AAMR）和粗死亡率，并按年度报告。采用广泛认可的标准人口——美国2000年标准人口计算AAMR[8]。用于考察死亡趋势的特定亚组包括性别、种族、人口普查区域和州，而粗死亡和年龄组则使用粗死亡率进行分析。Joinpoint趋势分析软件（版本5.4.0；美国国家癌症研究所，贝塞斯达，马里兰州）用于拟合最佳拟合线并计算死亡趋势的年百分比变化（APC）[9]。然后计算整个研究期间的平均年百分比变化（AAPC）及其95%置信区间（CI）。该软件使用蒙特卡洛排列法计算APC和AAPC的统计显著性及95%CI。采用双尾T检验，p<0.05，以确定每个时间段内观察到的死亡率是否有显著变化（即大于或小于0）。

3. 结果

总结见图1、图2、图3、图4和图5以及表1。更多细节请参见补充材料。

3.1. 总体和粗死亡

1999至2024年间，25岁及以上成年人共有6,541,598例CVD相关死亡。1999年总死亡人数为281,040人，此后逐年下降，到2009年达到最低点214,716人死亡[图1和图2]。此后3年死亡人数保持稳定，直到2014年，此后开始上升，在2022年新冠疫情高峰期达到峰值299,119人。1999至2019年间，每10万人的AAMR下降了39%，从159.86（95% CI 159.27至160.45）降至97.06（95% CI 96.68至97.44）。疫情期间（2019至2021年），AAMR上升了19%，从97.06（95% CI 96.68至97.44）升至115.2（95% CI 114.78至115.62）。在2022年粗死亡率达到峰值后，2023年死亡率下降，然后在2024年又以相似幅度上升。1999至2024年的AAPC为–1.84*（95% CI，−1.69至−2.04）[图2]。

3.2. 生物学性别差异

在研究期间，女性占总粗死亡的57%，即3,727,844人死亡，而男性占43%，即2,813,754人死亡。在此期间，男性AAMR持续较高，且两性死亡率下降速度相似[图2]。男性AAMR从1999至2024年下降了35%，从170.81（95% CI 169.79至171.82）降至110.93（95% CI 110.33至111.53），女性AAMR下降了35%，从151.11（95% CI 150.39至151.84）降至98.9（95% CI 98.41至99.39）[表1]。疫情期间，两性AAMR均出现类似上升，男性上升19%，女性上升18%。2021至2024年疫情后期，男性AAMR下降了10%，从122.93（95% CI 122.27至123.6）降至110.93（95% CI 110.33至111.53），女性下降了8%，从107.58（95% CI 107.05至108.12）降至98.9（95% CI 98.41至99.39）。

3.3. 种族和民族相关差异

非西班牙裔黑人或非裔美国人群体在整个研究期间的AAMR明显高于其他所有种族[图4]。1999年，非西班牙裔黑人AAMR为227.09（95% CI 224.61至229.57），比当时AAMR第二高的非西班牙裔白人高出约47%，后者为154（95% CI 153.37至154.62）。在整个研究期间，非西班牙裔黑人的AAPC为−1.92（−1.04至−2.80），AAMR在2009年前下降，此后3年保持稳定，然后逐渐上升，在疫情期间出现更急剧的上升。总体而言，非西班牙裔黑人从1999至2024年的AAMR下降了35%，从227.09（95% CI 224.61至229.57）降至148.37（95% CI 146.89至149.85）。非西班牙裔美洲印第安人/阿拉斯加原住民的AAMR下降了36%，从137.44（95% CI 128.02至146.87）降至87.31（95% CI 82.97至91.85）。西班牙裔群体的AAMR下降了33%，从1999年的127.32（95% CI 124.74至129.89）降至2024年的85.46（95% CI 84.37至86.57）。非西班牙裔白人的AAMR下降了32%，从1999年的154（95% CI 153.37至154.62）降至2024年的104.01（95% CI 103.56至104.46）。非西班牙裔亚裔和太平洋岛民的AAMR下降了48%，从1999年的137.73（95% CI 133.75至141.71）降至2024年的72.02（95% CI 70.7至73.36）。疫情加剧了所有群体的差异，其中非西班牙裔美洲原住民和阿拉斯加原住民从2019至2021年AAMR增幅最大（26%），其次是AAMR增加21%的非西班牙裔黑人群体。

3.4. 人口普查区域

美国人口普查区域在整个研究期间显示出相似的趋势，南方地区AAMR最高。1999至2024年间，南方地区共有2,578,582例CVD相关死亡，占研究期间总死亡的39.4%。死亡人数第二高的地区是中西部，1,572,873人死亡，占总死亡的24%。其次是西部（20.9%）和东北部（16.2%）。尽管东北部在整个研究期间AAMR最低，但它在AAMR改善方面取得了最大的进步，AAPC为−2.37（−2.23至−2.55）[图3]。所有地区在1999至2019年间AAMR均下降，随后在2019至2021年间上升。南方地区在这一期间AAMR增幅最大，为21%，从107.29（95% CI：106.63至107.95）升至130.04（95% CI：129.31至130.77）。从2021至2024年，所有地区的AAMR均有所下降。

3.5. 州级差异

州级差异遵循区域模式：1999至2024年间最高AAMRs出现在南部地区，而最低值出现在东北部地区。1999至2024年AAMR最高的州包括密西西比州（164.15）、俄勒冈州（158.72）、田纳西州（156.01）、南卡罗来纳州（155.75）和马里兰州（155.27）[图5，补充表S6]。AAMR最低的州为罗德岛州（101.24）、康涅狄格州（100.68）、亚利桑那州（96.79）、马萨诸塞州（96.27）和纽约州（87.75）。所有美国州从1999至2024年AAMR均有所下降，其中南卡罗来纳州（−82.3）、北卡罗来纳州（−80.51）、夏威夷州（−75.51）、加利福尼亚州（−74.49）和北达科他州（−71.53）下降最为显著[图5，补充表S6]。

4. 讨论

4.1. 总体情况

本研究揭示了1999至2024年间美国成人CVD相关死亡率的增加和显著差异。总体而言，CVD-AAMR从1999至2014年显著下降，随后从2014至2019年逐渐上升。这一趋势在新冠疫情中加速，2021年达到峰值，此后逐渐下降。男性在整个研究期间死亡率持续较高，在疫情期间AAMR的绝对增幅高于女性。1999至2019年间，非西班牙裔黑人群体的AAMR下降幅度最大，而非西班牙裔美洲印第安人/阿拉斯加原住民群体下降幅度最小。疫情期间，非西班牙裔黑人和非西班牙裔美洲印第安人/阿拉斯加原住民亚组也经历了AAMR的最大增幅。从地域上看，南方地区在整个研究期间AAMR持续最高，且从2019至2021年AAMR的绝对增幅最大。西部地区在整个研究期间AAMR下降幅度最大。中西部是唯一在2024年AAMR出现上升的地区。85岁及以上的成年人始终具有更高的死亡率，在新冠疫情中总体死亡率增幅最大，且在整个研究期间死亡率改善最为显著。

4.2. CVD死亡率上升

本研究从1999至2019年观察到的CVD死亡率下降延续了自1970年代以来的长期趋势[2]。原发性和继发性预防的进步对改善CVD相关死亡率起到了重要作用[3]。旨在原发性预防和改善CVD风险因素管理的公共卫生举措，包括高血压、高脂血症、糖尿病和戒烟，已导致CVD发病率及因此的死亡率下降[3]。此外，心房颤动患者更广泛地采用抗凝治疗已减少了缺血性中风的发病率，从而影响了人群中的缺血性中风死亡率[3,10]。急性期和后期CVD治疗的进步，如静脉（IV）溶栓、血管内干预以及中风医疗体系（如远程医疗、中风单元/团队和初级/二级中风中心）的改进和不断完善，都显著促进了死亡率的下降[3,11]。尽管在CVD管理方面取得进展，但近年来显示出CVD相关死亡率下降的逆转。这部分归因于35-64岁人群CVD死亡率的增加以及65岁及以上人群死亡率下降速度的放缓。此外，传统CVD风险因素在年轻人群中日益普遍[4,5]。这被以下事实加剧：年轻个体中更大比例的人对传统CVD风险因素的治疗不足，这可能是因为临床实践中使用的绝对CVD风险阈值低估了这些个体的风险[12]。特别是，作为CVD最重要可改变风险因素的高血压治疗，在美国自2013年以来有所恶化，包括年轻成年人[13]。2014年CVD死亡率的拐点与美国因药物过量导致的死亡增加相吻合。随着青春期和成年早期非法药物使用和酗酒的增加，这些生活方式选择可能是过去十年CVD死亡率上升的原因之一[5]。烟草使用仍然是中风的重要可改变风险因素，使缺血性中风风险增加约一倍，蛛网膜下腔出血风险增加约三倍，并且有孟德尔随机化支持的因果关系[14]。尽管美国吸烟率历史性地降至11%，但与烟草相关的中风死亡率从1999至2023年几乎上升了10倍，负担集中在非西班牙裔黑人群体、农村人口、中西部和东南部以及老年人群。此外，几种非传统风险因素已成为年轻人群体中风发病率上升的潜在贡献者，包括暴露于空气污染、气温升高、长时间工作、体力活动水平下降、心理社会压力、自身免疫疾病、抑郁症和非法药物使用[15]。然而，这方面的数据纯粹是相关性的，需要进一步研究。癌症诊断与CVD风险显著升高相关，一些研究报告称，与无癌症人群相比，相对风险高66%。胰腺癌和肺癌总体上具有最高的中风风险[16]。风险在某些人群中也更高，特别是45岁以下人群和女性[17]。最后，CVD亚型的趋势有助于解释近期死亡率趋势。虽然缺血性中风发病率上升了13.0%，但脑内出血（ICH）和蛛网膜下腔出血（SAH）的发病率分别增长了39.8%和50.9%[4]。

4.3. 新冠疫情影响

新冠疫情中CVD相关死亡率的上升可归因于SARS-CoV-2感染的直接效应和CVD护理相关的疫情干扰的综合作用。SARS-CoV-2的不良心血管效应包括炎症和血栓级联的激活、对心肌细胞和内皮的直接病毒损伤，以及基础动脉粥样硬化和结构性异常的恶化[18]。这些不良效应导致动脉和静脉血栓形成增加，从而直接导致CVD死亡率上升。现有文献表明，感染SARS-CoV-2的中风患者的院内死亡率显著高于非感染者，特别是在隐源性缺血性中风患者中[19,20]。这是由于与非感染者相比，新冠患者更可能需要机械通气、静脉血栓栓塞（VTE）、急性心肌梗死（AMI）、心脏骤停、脓毒性休克和急性肾损伤（AKI）[20]。

新冠疫情对全球医疗系统产生了重大影响，包括美国。急诊部门和医院不堪重负，人们为避免接触新冠而避免医疗设施[20,21]。也有人提出，新冠疫情早期减少的社会接触导致患者自己未注意到的CVD症状被第三方发现的可能性降低[21]。此外，CVD相关死亡率的暂时上升与新冠疫情初期中风症状急诊医疗服务（EMS）呼叫显著减少相关[21]。这种中风相关EMS呼叫的减少导致中风样症状的早期检测、早期再灌注治疗以及对中风后并发症的监测/治疗减少，这些都已知能改善早期生存[21]。最后，患者更频繁地避免门诊预约，这可能导致预防性护理使用减少。这很可能导致CVD风险因素的识别减少和管理不佳。

4.4. 性别差异

男性在整个研究期间死亡率持续较高，并在新冠疫情中AAMR的绝对增幅较大。CVD风险因素在男性中比女性中更普遍[22]。年轻年龄组中CVD发病率在男性中也更高，导致死亡率增加。75岁后女性CVD发病率超过男性，这可能是因为女性预期寿命增加[23]。此外，绝经前女性体内较高水平的雌激素在很大程度上负责对CVD的保护[24]。新冠疫情中男性CVD相关死亡率的绝对增幅更大，可能与较高水平的全身炎症有关，这些炎症被认为会增加缺血性中风的可能性[25]。

4.5. 种族和民族差异

研究期间，所有种族/民族亚组的CVD相关死亡率均下降，但显著差异仍然存在。死亡率下降幅度最大的是非西班牙裔黑人亚组。然而，他们的总体死亡率仍明显高于其他群体。这可能部分归因于非西班牙裔黑人个体中CVD风险因素的更高患病率和控制不佳[26]。健康的社会决定因素也导致了这些差异。如"地理和种族差异中风原因"（REGARDS）研究所示，非西班牙裔黑人具有更高的心理社会压力水平，这是心血管疾病的危险因素。这可能是由于邻里物理环境的压力相关特征、邻里安全、感知压力、歧视和较低的邻里社会凝聚力所致[27]。饮食摄入和超加工食品消费（通常含有食品添加剂乳化剂）也与脑血管疾病风险增加相关。这种关联在黑人个体中似乎比白人个体更强[28]。认知障碍和血管性痴呆也是脑血管疾病的重要长期后遗症。在痴呆亚型中，血管性痴呆与诊断后最短的中位生存期相关。症状发作年龄较大和男性性别与较高死亡率相关，而血管性痴呆在美国黑人个体中的患病率高于白人个体，突显了与我们研究中观察到的平行的人口统计学差异[29,30]。

非西班牙裔美洲印第安人/阿拉斯加原住民亚组观察到的死亡率下降幅度最小，该亚组从2013/2019年的最低点到2023年经历了CVD相关死亡率的显著上升，随后在2024年达到新的最低点。自2000年以来，美洲原住民中大多数心血管风险因素的患病率都有所增加。其中，高血压、高脂血症和烟草使用的增加在统计学上显著[27]。到2016年，美洲原住民在所有族裔亚组中拥有最高的糖尿病、冠心病以及烟草和酒精使用患病率[27]。此外，约三分之一的非西班牙裔美洲印第安人/阿拉斯加原住民通过印第安健康服务接受医疗服务。他们的许多设施规模小、资金不足，缺乏提供紧急情况下最佳护理的足够资源，例如急性CVD情况下的先进再灌注疗法。它们还位于农村地区，通常要求患者长途跋涉，这在急性CVD护理中成本高昂[31]。

4.6. 区域差异

从地域上看，南方地区在整个研究期间持续拥有最高的AAMR。美国南部包含"中风带"，这是一个已知在美国具有最高CVD发病率的地区[32]。在经典CVD风险因素中，高血压和糖尿病在南方最为普遍。然而，吸烟在中西部最为普遍[32]。南方地区较高的CVD相关死亡率也可能归因于CVD风险因素更高患病率之外的因素。先前的REGARDS研究数据表明，社会经济地位、农村地区、靠近中风中心以及炎症/感染也可能导致南方中风发病率和死亡率较高[4]。有趣的是，种族是我们研究中观察到的区域死亡率趋势的潜在混杂因素。2017年，非西班牙裔黑人约占中风带居民的26%[32]。鉴于该种族亚组与其他族裔相比具有最高的CVD相关死亡率，如上所示，很明显种族是南方死亡率的一个促成因素。

东北部是唯一一个AAMR在2020年而非2021年达到峰值的地区。这可能部分归因于东北部城市地区密度较高以及这些城市经历的新冠疫情强度较大[33]。此外，新冠疫苗接种已被证明可降低严重心血管结局的风险，降低SARS-CoV-2感染后心肌梗死和中风的风险[34]。2021年更高和更早的疫苗接种率可能降低了严重心血管结局，导致CVD死亡率较小且更早达到峰值[35]。

中西部是唯一一个在2024年没有继续下降AAMR的地区。这可能部分归因于中西部肥胖、心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征和香烟吸烟等风险因素的更高患病率[32,36,37]。农村地区、保险覆盖率低、物质滥用水平高和自杀死亡率是与较高中风死亡率相关的健康社会决定因素，尤其是在年轻成年人中[5]。这些在中西部和南部不成比例地更高，为2024年中西部观察到的死亡率上升提供了潜在解释。

85岁及以上成年人的AAMR显著高于年轻年龄组。年龄是CVD最强大的不可改变风险因素，CVD率在50岁后每十年翻一番[4,38]。随着年龄增长，个体对血管风险因素的累积暴露增加。此外，老年人更可能有多种合并症、中风严重程度更高和生理储备更低，所有这些都导致更高的中风死亡率[39]。

4.7. 未来方向

未来研究应详细审视每种中风亚型（如缺血性中风、出血性中风、脑实质出血、蛛网膜下腔出血）的长期中风死亡率趋势。还应研究接受急性护理（如静脉溶栓或机械取栓）个体的死亡率和长期结局。未来研究可检验本研究中分析的各种人口统计学亚组之间CVD风险因素趋势的差异。

4.8. 优势和局限性

本研究全面分析了1999至2024年CVD相关死亡率及其差异。研究结果与公共卫生战略和CVD预防指南相关。然而，我们的研究仍存在局限性。从CDC WONDER获取的数据来源于死亡证明，这些证明使用ICD代码对疾病进行分类；这可能导致分类偏倚和不同州和地区之间死因编码的差异。我们的研究无法区分新发中风与复发中风或晚期后遗症。未考虑合并症，因此引入了潜在的混杂因素。未考虑中风严重程度，这限制了因果推断。此外，鉴于数据性质，无法确定CVD与新冠感染之间的因果联系，也无法确定研究期间的任何CVD风险因素与死亡之间的因果联系。社会经济因素如医疗保健获取、教育水平和收入未包含在CDC WONDER数据库中，这些因素可能显著影响死亡率结果。死亡证明报告和编码实践的地理差异可能导致不一致，从而影响我们的区域分析。我们的研究容易受到生态学谬误的影响，不应将跨地理区域和种族/民族观察到的关联解释为反映个体水平风险或因果关系。最后，我们的研究使用了完整的ICD-10 I60–I69代码范围，包括缺血性中风、出血性中风、其他脑血管疾病以及脑血管疾病的后遗症。因此，我们的发现反映了总体脑血管疾病相关死亡率，而非亚型特异性死亡率。特别是，I69代码的纳入捕捉了与先前脑血管事件长期后遗症相关的死亡，而不仅仅是急性中风，这可能会影响对时间死亡率趋势的解释。未来研究评估缺血性中风、出血性中风和脑血管后遗症可能会提供有关亚型特异性死亡率模式的额外临床见解。