耐药性癫痫患者神经刺激治疗前最脆弱的认知领域：注意力与执行功能 - 认知障碍

摘要

背景

认知障碍在被推荐接受神经刺激治疗的耐药性癫痫（DRE）患者中很常见。然而，该患者群体在不同认知领域的表现特征尚未得到充分确立。

目标

分析考虑接受神经刺激治疗（特别是迷走神经刺激术VNS或丘脑前核深部脑刺激ANT-DBS）的耐药性癫痫患者认知障碍的特征和严重程度。

方法

研究纳入53名连续就诊、考虑接受VNS或ANT-DBS治疗的耐药性癫痫患者。作为术前临床方案的一部分，所有患者都接受了神经心理学评估。认知测试分为四个领域：(1) 注意力和执行功能（AEFs）；(2) 记忆和学习；(3) 语言功能；(4) 视觉功能。测试表现与已建立的常模数据进行了比较。

结果

超过三分之一的患者在所有四个评估的认知领域都表现出认知障碍。AEFs的障碍最为普遍和严重，影响了66%的队列。这些障碍在服用托吡酯或唑尼沙胺的患者以及被推荐进行ANT-DBS的患者中尤为明显。

结论

对考虑接受神经刺激治疗的耐药性癫痫患者的术前神经心理学评估应特别关注注意力和执行功能。这为随访提供了关键基线，并使神经刺激治疗期间认知结果的针对性监测成为可能。

1 引言

耐药性癫痫（DRE）的特征是尽管使用了两种适当剂量的抗癫痫药物（ASMs），癫痫发作仍持续存在，这由国际抗癫痫联盟（ILAE）定义（Kwan等，2010）。约30%的癫痫患者发展为DRE（Kwan和Brodie，2000）。对于大多数DRE患者，额外的药物试验不会带来无发作，因此需要替代治疗方法（Chen等，2018）。这些替代方法包括切除手术和神经刺激。切除手术适用于癫痫发作灶明确且其切除不会导致神经或认知缺陷的患者（Wiebe和Jetté，2012）。对于不适合手术或手术无效的患者，神经刺激提供了一种可行的治疗选择（Ryvlin等，2021；Touma等，2022）。目前，有三种神经刺激疗法获准用于DRE：迷走神经刺激术（VNS）、丘脑前核深部脑刺激（ANT-DBS）以及闭环响应性神经刺激（RNS，仅在美国可用）。

认知功能障碍是DRE常见的共病，影响约70%-80%的患者（Helmstaedter和Witt，2012；Lähde等，2021）。这些认知障碍通常是多因素的，涉及静态因素（如癫痫的病因和类型）和动态因素（包括发作频率和严重程度、发作间期癫痫样放电、ASMs的副作用以及精神共病）（Elger等，2004；Peltola等，2024）。此外，临床和人口统计学特征，包括癫痫发作年龄、癫痫持续时间和教育背景，也可能影响认知结果（Elger等，2004；Helmstaedter和Witt，2012；Kwan和Brodie，2001）。

正在接受神经刺激治疗评估的DRE患者经常表现出执行功能障碍（Lähde等，2021）。值得注意的是，VNS和ANT-DBS都显示出对执行功能的积极影响（Chan等，2018）。鉴于执行功能障碍反映了潜在的大脑连接，它可能在神经刺激治疗的结果中起关键作用（Järvenpää等，2018）。然而，缺乏临床研究探讨DRE患者在进行神经刺激治疗评估时，执行功能与其他认知领域（如记忆和学习[ML]、视觉功能[VF]和语言功能[LF]）之间的关系。因此，本研究旨在评估正在接受VNS或ANT-DBS神经刺激治疗评估的DRE患者的认知表现。

2 方法

2.1 研究设计

这是一项在坦佩雷大学医院进行的非干预性研究，涉及被推荐接受神经刺激治疗评估的DRE患者。数据作为临床神经刺激方案的一部分前瞻性收集，并进行回顾性分析。研究获得了坦佩雷大学医院发展和创新中心的批准。根据芬兰研究法规，由于数据基于注册表，不需要知情同意和伦理审查委员会的批准。本手稿符合《加强流行病学观察性研究报告规范》（STROBE）指南。

2.2 患者

研究人群包括53名连续就诊的考虑接受VNS或ANT-DBS神经刺激治疗的成年DRE患者。选择DBS或VNS的患者是基于需要改善药物难治性局灶性癫痫患者的发作控制，而不是基于特定的临床特征（如癫痫类型）。也考虑了患者偏好。在患有全面性癫痫的患者中，选择VNS。所有纳入的患者要么不适合切除手术，要么拒绝了该手术，要么已经接受了切除手术但未从中受益。在决定进行神经刺激之前，使用视频-脑电图（EEG）遥测、18-F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）、3T磁共振成像（MRI）评估手术干预的适宜性，对于部分患者，还进行了立体定向脑电图（SEEG）、发作期单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和脑磁图（MEG）等额外研究。每位患者都接受了神经心理学评估。排除了智力障碍、视力障碍或运动功能障碍的患者。

2.3 临床特征

收集了患者在神经心理学评估时的人口统计学数据（表1）。根据正规教育年限将患者分为三组：9年、10-12年和超过12年。同样，癫痫持续时间分为三组：少于10年、10-20年和超过20年。根据癫痫发作起始区位置将癫痫类型分为颞叶癫痫（TLE）、颞叶外癫痫（XLE）和多灶性癫痫。癫痫的病因通过MRI发现和患者的病史确定。

所有患者均接受ASMs治疗，范围从1至4种。ASMs使用分为两组：服用1-2种ASMs的患者和服用3-4种ASMs的患者。在新一代ASMs中，托吡酯（TPM）或唑尼沙胺（ZNS）治疗与认知表现受损特别相关（Lähde等，2021；Witt等，2015）。为了评估TPM和ZNS对认知功能的影响，患者进一步分为两个亚组：服用2-4种含TPM或ZNS的ASMs的患者，以及服用不含这些药物的2-4种ASMs的患者。3名仅使用一种ASM的患者被排除在此分析之外。研究中没有患者同时接受TPM和ZNS的联合治疗，也没有患者仅接受TPM或ZNS的单药治疗。

2.4 神经心理学评估

神经心理学检查作为神经刺激治疗评估的一部分进行，选择最接近植入时间的评估纳入研究。48名患者在植入前接受评估，5名ANT-DBS患者在植入后15-20个月接受评估。

评估的认知领域包括：(1) 注意力和执行功能（AEFs）；(2) 记忆和学习（ML）；(3) 语言功能（LFs）；(4) 视觉功能（VFs）。AEFs使用控制性口语词语联想测试（COWAT），包括语义（动物）和语音（字母P-A-S；芬兰版F-A-S）流畅性（Benton和Hamsher，1976）、连线测试A和B（TMT A+B）（Army Individual Test Battery，1944）、韦氏成人智力量表III（WAIS-III）数字广度分测验（Wechsler，1955）以及Stroop颜色-词语干扰测试（Stroop，1935）进行评估。ML使用雷伊听觉言语学习测试（RAVLT）（Rey，1964）和雷伊-奥斯勒里复杂图形测试（ROCFT）的记忆绘图分测验进行评估。RAVLT分析包括总分（试验1至5中回忆的单词总数）、干扰后回忆（干扰后回忆的单词数）和识别（延迟回忆中正确识别的单词数）。LFs使用WAIS-III相似性分测验（Wechsler，1955）进行评估，而VFs则使用ROCFT的复制和复制时间分测验（Osterrieth，1944）以及WAIS-III积木设计分测验进行评估。

患者作为临床方案的一部分接受评估，神经心理学测试电池根据每位患者的临床情况进行调整。因此，并非所有测试都对每位患者进行。平均而言，对AEFs进行了5.4个测试（范围：2-6），对ML进行了5.4个测试（范围：1-6），对LFs进行了0.9个测试（范围：0-1），对VFs进行了1.7个测试（范围：1-2）。两名患者未进行任何LF测试。

认知测试的原始分数使用已发表的芬兰（Wechsler，1955）和国际（Mitrushima等，2005）常模数据转换为年龄标准化Z分数。分数经过调整，使较高的值始终表示更好的表现。为了得出每个认知领域的综合分数，计算了Z分数的平均值。在本研究中，Z分数分类如下：Z分数 > -1 表示正常表现；-2 < Z分数 ≤ -1 表示轻度障碍；-3 < Z分数 ≤ -2 表示中度障碍；Z分数 ≤ -3 表示严重障碍。

2.5 统计分析

使用Shapiro-Wilk检验并通过检查峰度和偏度值来测试分布的正态性。报告描述性数据（频率和比例，或中位数和范围）以总结患者的人口统计学和临床特征。由于连续变量呈正偏分布，应用非参数检验—Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验—来比较研究组之间的差异。使用Friedman双向方差分析分析每个认知领域中Z分数定义的障碍严重程度。使用Pearson卡方检验评估组与分类变量之间的关联（前提是满足假设）；否则，应用Fisher精确检验。统计显著性设定为p < 0.05，所有分析均使用IBM SPSS Statistics 24.0版进行。

3 结果

3.1 不同认知领域的表现

66.0%（n = 35）的患者存在AEFs障碍，其中大多数表现为中度（24.5%，n = 13）或重度（22.6%，n = 12）障碍，18.9%（n = 10）表现为轻度障碍。ML障碍在52.8%（n = 28）的患者中观察到，主要表现为轻度（37.7%，n = 20）或中度（15.1%，n = 8）障碍；无人出现重度障碍。39.2%（n = 20）的患者存在LFs障碍，其中31.4%（n = 16）表现为轻度障碍，7.8%（n = 4）表现为中度障碍，而无重度障碍。35.8%（n = 19）的患者存在VFs障碍，包括22.6%（n = 12）轻度、7.5%（n = 4）中度和5.7%（n = 3）重度障碍（图1）。

当比较四个领域的认知表现时，AEFs的障碍显著多于ML（p = 0.009）、VFs（p < 0.001）和LFs（p < 0.001）（图2）。尽管ML的障碍比视觉和LFs更明显，但仅与LFs相比显示出显著差异（p = 0.009）。VFs与ML（p = 0.222）或LFs（p = 0.981）相比无显著差异。

3.2 计划接受VNS和ANT-DBS治疗的患者之间认知表现的差异

在研究人群中，52.8%（n = 28）的患者考虑接受VNS治疗，47.2%（n = 25）考虑接受ANT-DBS治疗。基于Z分数的分析显示，计划接受ANT-DBS治疗的患者在AEFs以及VFs方面的障碍显著大于考虑接受VNS治疗的患者（p = 0.005和p = 0.015）。在其他认知领域的障碍严重程度上未观察到显著差异（图3）。

在考虑接受ANT-DBS治疗的25名患者中，有八名（32%）先前有VNS治疗失败的病史。我们比较了这八名患者与其余17名无先前VNS的ANT-DBS患者的基线认知表现。结果显示，所有认知领域的障碍严重程度无显著差异（p > 0.05）。值得注意的是，考虑接受VNS治疗的患者中无人有先前ANT-DBS治疗的病史。

3.3 临床特征对认知领域表现的影响

我们评估了各种临床特征对认知表现的影响。教育水平对认知结果有显著影响。与教育年限较少的患者相比，教育年限超过12年的患者在AEFs、LFs和VFs方面表现出显著更高的中位Z分数（表2）。

关于癫痫相关因素，与癫痫持续时间少于10年的患者相比，持续时间超过20年的患者的LFs受损更严重（-1.00对-0.33，p = 0.035）。年龄、性别和癫痫类型对认知表现无显著影响。

3.4 ASM治疗对认知领域表现的影响

首先通过比较联合ASMs的总数（1-2种ASMs患者与3-4种ASMs患者）和其次通过比较有无TPM和/或ZNS的患者，评估了ASMs对认知表现的影响。ASMs总数对认知表现无统计学显著影响（图4A）。然而，与服用不含TPM/ZNS的2-4种ASMs的患者相比，服用含TPM/ZNS的2-4种ASMs的患者在AEFs方面的障碍显著更大（p = 0.002，图4B）。

4 讨论

本研究突显了DRE中认知的几个关键方面。首先，在超过三分之一接受VNS或ANT-DBS神经刺激治疗评估的患者中发现了所有四个认知领域的障碍。这些障碍并非均匀分布：约三分之二的患者在AEFs方面存在障碍，一半在ML方面，只有约三分之一在视觉和LFs方面。值得注意的是，AEFs方面的障碍比其他领域的障碍明显更严重。此外，ASM方案与执行功能障碍相关，但与其他认知领域无关。最后，选择VNS和ANT-DBS的患者之间的认知特征不同，考虑ANT-DBS的患者在AEFs以及VFs方面表现出更大的障碍。

在切除手术和启动神经刺激治疗之前都需要进行神经心理学评估，这与DRE相关的认知挑战有关。在本研究中，患者纳入基于启动VNS或ANT-DBS神经刺激治疗的决定，通常涉及患有严重DRE和认知障碍的患者。因此，我们队列中超过三分之一的患者在所有认知领域都存在缺陷，其中AEFs受影响最大。这些发现与先前研究一致，表明注意力、执行功能和记忆方面的缺陷是癫痫成人中普遍的认知障碍（Elger等，2004；Novak等，2022）。先前研究报道称，高达75%的DRE患者存在AEFs缺陷（Lähde等，2021）。

在本研究评估的静态因素中，教育水平显著影响认知表现。教育年限超过12年的患者在AEFs以及视觉和LFs方面表现明显更好。这一发现与低教育水平等因素导致癫痫患者认知缺陷的证据一致（Peltola等，2024）。在我们先前的研究中，发现超过80%仅完成小学教育（9年）的DRE患者在EpiTrack测试中AEFs严重受损（Lähde等，2021）。我们当前的研究结果通过强调DRE患者特定认知领域与低教育水平之间的关联，为这一观察增添了新的层面。其他临床因素，如年龄、性别或癫痫的持续时间和类型，对认知表现无影响。

DRE患者认知功能可能受多种动态因素影响，包括发作频率和严重程度、发作间期癫痫样放电、精神共病以及治疗相关因素（Elger等，2004；Kwan和Brodie，2001）。在这些因素中，联合ASMs数量多和特定ASMs通常与认知表现下降相关（Witt等，2013，2015；Witt和Helmstaedter，2013）。在本研究中，ASMs数量与认知表现无相关性。然而，使用2-4种含TPM或ZNS的ASMs会损害AEFs，但不影响其他领域。同样，一项对135名癫痫患者的回顾性研究显示，辅助ZNS和TPM会损害执行功能测试的表现，但不会影响言语记忆（Meschede等，2020）。每种ASM的证据各不相同，关于新型ASMs对情绪、行为和认知影响的研究仍在进行中。为DRE患者选择ASMs至关重要，因为一些ASMs会对认知、耐受性、依从性和长期治疗保留产生负面影响（Witt等，2015）。

VNS和ANT-DBS可能对认知产生直接和间接的积极影响（Chan等，2018；Mertens等，2022；Sun等，2017）。间接影响来自发作频率降低、给予的ASMs数量减少、情绪可能的改善以及发作间期癫痫样放电减少。我们最近观察到接受VNS治疗的DRE患者在5年随访期间AEFs显著改善（Lähde等，2024）。同样，SANTE试验的长期延伸报告显示，接受ANT-DBS的患者在5年内AEFs显著改善（Salanova等，2015）。因此，神经刺激与典型ASM治疗相比，可能提供更有利的认知副作用特征。因此，评估认知表现——特别是执行功能——应成为接受神经刺激治疗的患者治疗进展评估的组成部分。在临床环境中重复进行神经心理学检查不切实际，因此使用可行、方便且可靠的认知筛查工具对于优化神经刺激的认知益处至关重要。鉴于AEFs在我们的研究中是最受损的领域，先前研究（Lähde等，2024；Salanova等，2015）表明这些功能可能随神经刺激而改善，强烈建议使用EpiTrack（Helmstaedter和Witt，2012）或EpiTrack Plus（Witt等，2015）等工具评估这些领域，后者还包括言语记忆测试。

我们的研究发现了接受VNS和ANT-DBS评估的患者认知特征的明显差异。考虑ANT-DBS治疗的患者在AEFs方面的表现显著差于考虑VNS的患者。这种较差的表现可能是由于ANT-DBS候选者是治疗难度最大的患者，通常患有更严重的癫痫。有趣的是，认知特征可能影响ANT-DBS治疗结果，先前研究表明，AEFs表现更好可预测ANT-DBS后良好的临床结果（Järvenpää等，2018）。此外，计划进行DBS植入的患者在VFs方面的表现比计划进行VNS的患者更差，进一步突显了执行功能对结果的影响，因为VF域内的测试（ROCFT和积木设计）也需要执行功能。目前，神经心理学评估可以为确定VNS或ANT-DBS哪种治疗方案更适合特定患者提供额外支持。

本研究的主要局限性是样本量小。在单中心环境中进行研究加剧了这一局限性，使获得统计学显著性变得困难，特别是在亚组分析中。此外，尽管大多数患者在植入前接受了神经心理学检查，但有五名患者在植入后接受评估，这可能影响了结果。然而，所有植入后评估均在手术后2年内进行，而神经刺激相关的认知改善通常在治疗开始后至少2年才会显现（Lähde等，2024）。此外，神经心理学测试数量在不同领域有所差异，并非所有测试都用于每次评估。VFs仅用两种测试评估，LFs用一种测试，而AEFs用六种测试评估。最后，缺乏系统性的术后神经心理学评估是本研究的局限性。未来纳入纵向认知评估的研究将有助于检查与治疗相关的改变及其与基线表现特征的关系。

5 结论

对DRE的神经心理学方面越来越重视。我们的研究强调了在此类患者群体中启动神经刺激治疗前评估认知功能的重要性。具体而言，基线神经心理学特征可能有助于指导这两种神经刺激疗法之间的选择。更好的AEFs与ANT-DBS治疗后更有利的结果相关，而AEFs受损的DRE患者可能从VNS治疗中获得显著的认知益处。此外，鉴于神经刺激可能通过直接和间接机制影响认知功能，认知评估也应成为治疗监测的组成部分。

作者贡献

Lähde Niina：研究概念和设计、数据收集、分析和解释、起草手稿。Basnyat Pabitra：数据收集、统计分析和解释、修改手稿。Lehtinen Hanna：数据分析和解释、修改手稿、统计分析。Rosti-Otajärvi Eija：数据收集、分析和解释、修改手稿。Kämppi Leena：分析和解释、修改手稿。Peltola Jukka：研究概念和设计、关键修订、研究监督。所有作者均已阅读并批准最终手稿。

致谢

开放获取出版由坦佩雷大学和坦佩雷应用科学大学资助，作为Wiley - FinELib协议的一部分。

资金

作者无任何报告。

伦理声明

这是一项非干预性研究，数据在坦佩雷大学医院作为VNS质量登记的一部分前瞻性收集但回顾性分析，根据芬兰法律不需要伦理委员会批准。

利益冲突

Lähde Niina参与了UCB的临床试验；获得了LivaNova（OmaMedical）的演讲荣誉费。Kämppi Leena获得了UCB、Angelini Pharma和Sobi的荣誉费，UCB和Angelini Pharma的会议支持，以及芬兰科学院、芬兰文化基金会和HUS神经中心的研究资助。Peltola Jukka参与了Eisai、UCB和Bial的临床试验；获得了Angelini Pharma、Eisai、Medtronic、UCB和LivaNova的研究资助；获得了LivaNova、Angelini Pharma、Eisai、Jazz Pharma、Medtronic、Orion Pharma和UCB的演讲荣誉费；获得了LivaNova、Eisai、Medtronic和UCB的会议差旅支持；并参与了LivaNova、Angelini Pharma、Jazz Pharma、Eisai、Medtronic、UCB和Pfizer的咨询委员会。其余作者无利益冲突。