由加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)和四川大学华西医院(WCHSU)共同领导的研究团队，联合英国合作伙伴，成功展示了一种可逆转小鼠阿尔茨海默病的纳米技术策略。与依赖纳米粒子作为治疗分子载体的传统纳米医学不同，这种方法采用本身就具有生物活性的纳米粒子："超分子药物"。该疗法不直接针对神经元，而是恢复血脑屏障(BBB)的正常功能——这个血管守门人调节着大脑环境。通过修复这一关键界面，研究人员在动物模型中实现了阿尔茨海默病病理的逆转。
大脑是人体最"昂贵"的器官，消耗成人20%的能量，在儿童中甚至高达60%。这些能量通过庞大血液供应到达大脑，由独特而密集的血管系统保障，每个神经元都由一条毛细血管滋养。人脑包含约十亿条毛细血管，凸显了脑血管系统在维持健康和对抗疾病中的重要作用。这些发现强调了血管健康的关键作用，特别是在痴呆症和阿尔茨海默病等疾病中，受损的血管系统与疾病密切相关。
血脑屏障是一个细胞和生理屏障，将大脑与血流分隔开来，保护其免受病原体或毒素等外部危险。研究团队证明，靶向特定机制可使大脑产生的不必要"废物蛋白"穿过这一屏障并在血流中被清除。在阿尔茨海默病中，主要的"废物"蛋白是淀粉样蛋白β(Aβ)，其积累会损害神经元的正常功能。
研究人员使用了经基因编程产生更多Aβ蛋白并出现显著认知下降的小鼠模型，模拟阿尔茨海默病病理。他们仅给予3剂超分子药物，之后定期监测疾病发展。"注射后仅1小时，我们就观察到大脑内Aβ含量减少50-60%"，该研究第一共同作者、四川大学华西医院研究员兼伦敦大学学院(UCL)博士生陈俊阳解释道。
最引人注目的是治疗效果。研究人员进行了各种实验，分析动物行为并测量其记忆衰退情况，覆盖疾病的所有阶段。在一项实验中，他们用纳米粒子治疗了一只12月龄小鼠（相当于60岁人类），6个月后分析其行为。结果令人印象深刻：18月龄（相当于90岁人类）的动物恢复了健康小鼠的行为。
"长期效果源于恢复大脑血管系统。我们认为它像级联反应一样工作：当淀粉样蛋白β(Aβ)等有毒物质积累时，疾病进展。但一旦血管系统能够再次发挥作用，它就开始清除Aβ和其他有害分子，使整个系统恢复平衡。值得注意的是，我们的纳米粒子充当药物，并似乎激活了一种反馈机制，使这种清除途径恢复正常水平。"
吉塞佩·巴塔利亚(Giuseppe Battaglia)，IBEC高级研究员，分子仿生学组首席研究员兼研究负责人
从大脑清除淀粉样蛋白β
在阿尔茨海默病中，一个关键问题是大脑清除淀粉样蛋白β等有毒物质的自然系统停止正常工作。通常，LRP1蛋白充当分子守门人：它识别Aβ，通过配体与之结合，并将其穿过血脑屏障运送至血液，从而被清除。但这一系统很脆弱。如果LRP1与过多Aβ结合过紧，运输就会堵塞，蛋白本身在脑屏障细胞内被降解，留下更少LRP1"载体"可用。另一方面，如果结合太少，信号太弱无法触发运输。在这两种情况下，结果相同：Aβ在大脑内积累。
本研究开发的超分子药物就像一个重置系统的开关。通过模拟LRP1的配体，它们可以与Aβ结合，穿过血脑屏障，并启动从大脑清除有毒物质的过程。在此过程中，它们帮助恢复血管系统作为废物清除通道的自然作用，并使其恢复正常功能。
用于治疗阿尔茨海默病的纳米粒子
在这项研究中，研究人员引入了充当超分子药物的纳米粒子，它们本身就是治疗剂，而非药物载体。这些纳米粒子采用自下而上的分子工程方法设计，结合精确的尺寸控制和定义明确的表面配体数量，创建了一个能够以高度特异性与细胞受体相互作用的多价平台。通过参与细胞膜上的受体运输，它们开辟了一种独特而新颖的调节受体功能的方法。这种精确性不仅能够有效清除大脑中的淀粉样蛋白β，还恢复了维持大脑健康功能的血管系统的平衡。
这种创新的治疗范式为开发有效的临床干预措施、解决阿尔茨海默病的血管因素并最终改善患者预后提供了有希望的途径。"我们的研究证明了在实现快速Aβ清除、恢复血脑屏障健康功能以及导致阿尔茨海默病病理显著逆转方面的卓越效果。"加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)分子仿生学组研究员、巴塞罗那大学(UB)Serra Hunter助理教授洛雷娜·鲁伊斯·佩雷斯(Lorena Ruiz Perez)总结道。
该研究由加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)、四川大学华西医院、四川大学华西厦门医院、伦敦大学学院、厦门心理放射学与神经调控重点实验室、巴塞罗那大学、中国医学科学院和加泰罗尼亚高级科学研究机构(ICREA)合作完成。
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