长期以来，人们认为大脑是一个无菌环境，但现在相信大脑中寄居着各种微生物，从细菌到真菌。这些微生物在阿尔茨海默病和其他类似疾病中扮演着多大的角色？
九年前，现年30多岁的妮基·舒尔特克（Nikki Schultek）是一位活跃而健康的女性，突然出现了一系列令人痛苦的症状，包括认知障碍、呼吸问题和心律不齐，因此被调查是否患有多种硬化症。但经过三次脑部扫描和多次X光检查后，仍然没有诊断结果或治疗计划。“这就像生活在噩梦中，想象着无法看着我的孩子——当时分别是三岁和五岁——长大。”舒尔特克说。
现在，她在北卡罗来纳州通过视频通话时依然精神焕发，没有任何退行性脑疾病的迹象。原来她患有多重慢性感染，其中包括引起莱姆病的伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）细菌，这种细菌已悄悄进入她的大脑。抗生素恢复了她的健康，但一旦进入大脑，伯氏疏螺旋体很难根除。她可能需要持续治疗以控制病情。
舒尔特克并不是唯一一个因脑部微生物导致神经障碍的人。她共同领导的一项发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》上的论文列出了许多案例报告，其中感染性疾病被发现是痴呆的主要原因，这意味着在许多情况下，痴呆是可以逆转的。一些患者死亡，但大多数幸存者在认知功能方面有了显著改善，包括一位70多岁的男子，他在快速的认知衰退后被诊断为阿尔茨海默病，最终无法独自驾车或出门。从他的脑脊液样本中发现了由隐球菌（Cryptococcus neoformans）引起的真菌感染。在接受抗真菌药物治疗两年后，他重新开始驾车并回到园艺工作中。
爱丁堡大学感染医学教授理查德·拉思（Richard Lathe）是该论文的另一位主要作者，他说：“这些患者偶然被发现患有各种真菌、细菌或病毒感染，当用抗真菌药、抗病毒药或抗生素治疗患者时，痴呆症状消失了。”他和其他人一直在研究大脑是否像肠道一样寄居着微生物群落——这是一个几乎未被科学探索的领域，但具有巨大的救命潜力。
痴呆病例中常见的感染之一是园艺工人所患的隐球菌（C. neoformans），这种真菌常存在于植物和动物中，孢子容易吸入。主要的细菌感染是由伯氏疏螺旋体引起的。只有少数病毒被报告，其中包括单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒（引起带状疱疹）。
拉思是国际科学家小组“阿尔茨海默病理生物组计划”（Alzheimer’s Pathobiome Initiative）的一部分，该计划由舒尔特克作为执行董事和创始人领导。（“病理生物组”指的是致病微生物及其宿主的易感性。）她汇集了来自不同领域的科学家，包括微生物学家、免疫学家、老年学家和神经学家，以更好地了解脑部微生物的作用，设计方法诊断和治疗可能被忽视的脑部感染，并确定有用的预防措施，从疫苗到生活方式因素。然而，首先，拉思说，需要确定由可治疗感染引起的痴呆症所占的比例：“我们知道有一些。我们不太可能达到100%，但我们的猜测是可能有一半或更多可以治疗。”
过去普遍认为大脑是人体最后一个无菌堡垒——它有一个血脑屏障，微生物被认为太大而无法通过——但事实证明，微生物在大脑中繁荣生长。不过，脑部微生物组很难研究，因为我们不能像取肠道样本那样直接取样，也不能像阴道或鼻子那样拭子取样。
尽管如此，微生物感染在痴呆症中起作用的观点可以追溯到阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）和奥斯卡·费舍尔（Oskar Fischer），他们分别于1906年和1907年发现了这种疾病。拉思说：“他们都怀疑微生物参与其中，但当时无法进一步研究。”现在有大量研究支持这些早期的直觉。在丹麦，詹妮特·詹贝克（Janet Janbek）“已经表明，多次感染的人患阿尔茨海默病的风险增加，反之亦然，阿尔茨海默病患者感染各种疾病的风险增加。”其他研究人员，如马德里的路易斯·卡拉斯科（Luis Carrasco），也在大脑和神经系统中发现了感染。
当拉思开始寻找医学捐赠的大脑样本中的微生物生命证据时，情况变得更加清晰。他的论文《健康与疾病中的脑部微生物组复杂性》比较了没有痴呆症的人的大脑和阿尔茨海默病患者的大脑。研究发现，虽然对照组大脑中有惊人的物种多样性，但在阿尔茨海默病患者的大脑中，某些微生物经常过度生长。在对照组大脑中，微生物在不同的脑区和个体之间有所不同，主要寄居着真菌、细菌和叶绿体（与藻类相关的物种）。腺病毒C型——一种常见的呼吸道感染病毒——经常存在，但病毒种类并不多。
拉思说：“在许多（但不是全部）阿尔茨海默病患者的大脑中，我们看到了几种微生物的过度生长——主要的细菌物种是链球菌和葡萄球菌，酵母菌中则是念珠菌和隐球菌，这些都已知会导致人类的各种病理。”还有一种神秘的与藻类相关的物种，但其与人类健康的关系尚未深入研究。“这可能是非常重要的，但我们对此一无所知。”
拉思表示，该论文于2023年完成并提交给一家期刊，该期刊要求独立确认结果后再发表，“这是合理的”。美国有三个研究中心正在继续这项研究。德克萨斯州贝勒医学院的哮喘专家大卫·科尔里（David Corry）正在取脑样本并直接将其放在琼脂上。“他已经看到一些非常有趣的微生物出现。这只是看看哪些能生长。”接下来是费城骨科医学院的布莱恩·巴林（Brian Balin），他认为“并非所有在人类病理中看到的微生物都能在琼脂上生长”，它们需要非常特殊的培养基或更好的是人类细胞。“因此，他将相同的脑样本放在组织培养的人类单核细胞（一种白细胞）上，发现了之前未报告的额外微生物。”最后，费城德雷塞尔大学医学院的加思·厄尔里希（Garth Ehrlich）正在使用复杂的基因扩增方法确认脑部微生物的身份；他发现阿尔茨海默病患者的样本中微生物聚集相似。
在肠道中，我们知道有益微生物和有害微生物，健康的多样化微生物群有助于抑制潜在的病原体。“大脑中也是如此吗？”拉思问道。“我们不知道——只有当我们进行更详细的分析时才能知道。”（根据目前所知，大脑中的多样性不会像肠道中那样高。）但仍有怀疑者，这一观点仍具争议。拉思说，虽然很难让任何怀疑者公开表态，但如果向各种机构提交资助申请，会收到匿名评论：“我不相信。”“这是不可能的。”直到今天，由于所谓的“恐龙”的存在，获得资金仍然非常困难。
虽然各年龄段的大脑中都存在微生物，但在免疫力较弱的年龄，如一岁以下的婴儿和老年人，更多的病原体可以通过，因为身体的防御机制减弱，感染和炎症更容易渗透。那么，我们能做些什么来保持脑部微生物组的健康呢？
BCG疫苗最初用于对抗结核病，但也常用于膀胱癌的治疗计划。“它可以刺激免疫系统。”拉思说。耶路撒冷的一组研究人员决定观察存活的膀胱癌患者，并比较接受BCG治疗和未接受治疗的患者中痴呆症的患病率。“他们在患阿尔茨海默病的速度上是否有差异？”答案是肯定的——BCG组似乎有75%的保护效果。多项研究现已发现BCG的不同水平的保护效果，根据一项元分析，平均保护率为45%。
今年，拉思说，“有关带状疱疹——水痘-带状疱疹疫苗的研究也发表了。”这种疫苗可以预防儿童时期的水痘病毒，成年后表现为带状疱疹，“这对老年人尤其痛苦，因此现在英国政府政策规定70岁以上的人应接种水痘-带状疱疹疫苗。”在接种该疫苗的个体中，阿尔茨海默病的风险也有所降低。“我们列出了所有疫苗——白喉、肝炎、水痘-带状疱疹、流感、肺炎球菌、伤寒。它们在不同程度上都对阿尔茨海默病具有保护作用。增强你的免疫系统！”
BCG已被证明可以抵御多种与年龄相关的疾病，包括皮肤感染和肺炎。“我们希望推进的一个方向是建议不同类型的老年人都常规接种疫苗，不仅预防阿尔茨海默病，还可以预防与年龄相关的疾病。”即使目前临床医生很少在认知问题初期检测脑部感染，及时发现和治疗全身感染也可能有所帮助。舒尔特克建议，如果身体任何部位反复出现疱疹感染，应使用抗病毒药物如阿昔洛韦或瓦昔洛韦进行治疗或预防，这些药物在NHS上可用。她说，如果你处于莱姆病流行地区，也值得筛查莱姆病，“因为越早治疗越好。”
良好的卫生习惯，如洗手，不仅可以防止感冒或流感。阿尔茨海默病病理生物组计划成员发表的一篇新论文探讨了“微生物如何侵入头部和颈部的感觉系统以利用大脑”，舒尔特克说。“这涉及通过鼻子进入的病毒和细菌，如新冠病毒，以及通过口腔、眼睛和耳朵进入的微生物。”这些感觉系统在阿尔茨海默病发展过程中常常受损，“证据表明，部分原因是这些感染影响了我们的嗅觉能力，但同时也影响了大脑本身。”
鼻子是微生物到达大脑的日益明确的途径。“澳大利亚格里菲斯大学的一个研究团队发现，你可以用肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae）感染小鼠，这种细菌可以引起肺炎或普通感冒，然后可以导致小鼠大脑中出现类似阿尔茨海默病的病理变化。”舒尔特克说。“这不是唯一一个展示这一点的研究组。巴林博士是第一个展示这一点并证明这种生物体能够通过鼻子进入大脑的人。”这引发了一波媒体报道，称避免抠鼻子可以帮助降低痴呆风险。然而，舒尔特克表示，没有证据支持这一点，她的团队成员的研究被断章取义。
良好的口腔健康是必须的。牙周病长期与痴呆风险相关，“研究表明，某些微生物如牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）可能会增加血脑屏障的通透性——这不是一件好事。”舒尔特克说。
虽然她承认我们离制定一套完整的建议还有很长的路要走，但从文献中可以得出的最佳增强免疫系统的建议包括良好的饮食、锻炼和总体健康状况，关注随年龄增长的血糖和胆固醇水平，并实施大部分常识性的建议。这包括避免超加工饮食，她说，“这不仅有助于减少炎症，还可能有助于增强免疫功能。”锻炼是另一种有证据支持的增强免疫功能的方法。
这是关键，因为我们无法完全避免接触病原体。除此之外，我们会变得极其孤独。“引用我的一位导师的话，”舒尔特克说，“你不能把披萨从门下塞进去然后躲起来。”
这篇文章于2024年12月2日进行了修改。腰椎穿刺涉及在腰部插入针头，而不是颈部，正如早期版本所述。
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