一项新研究揭示，大脑支持细胞能量产生结构内生成的特定化学信号，可能主动促进痴呆症病理发展。研究人员发现，在小鼠模型中阻断这些信号的源头可减轻脑部炎症、保护神经元并延长寿命，为治疗神经退行性疾病提供了新路径。该发现已发表于《自然·代谢》期刊。
细胞内存在被称为线粒体的微小结构，常被喻为细胞能量工厂，负责将食物转化为能量。此过程的自然副产物是一组化学活性分子，称为活性氧（ROS）。低浓度时这些分子对细胞正常通讯至关重要，但过量产生则会损伤细胞组分，这种破坏状态称为氧化应激。
多年来，此类损伤一直与阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等神经退行性疾病相关联，这促使临床试验测试全身性抗氧化疗法以中和活性氧。威尔康奈尔医学院费尔家族脑与心智研究所神经科学研究助理教授亚当·奥尔（Adam Orr）指出："但多数临床试验中的抗氧化剂均告失败"，他推测失败原因可能是这些广谱抗氧化剂无法在不影响正常细胞代谢的前提下特异性阻断活性氧源头。
由亚当·奥尔与威尔康奈尔医学院额颞叶痴呆研究南·斯蒂芬·斯威德讲席教授安娜·奥尔（Anna Orr）共同领导的研究团队决定开展精准研究。亚当此前开发了可抑制线粒体特定位点活性氧生成而不影响能量生产的小分子S3QEL，该分子专门阻断线粒体复合体III位点的活性氧。
研究人员首先在实验室培养的脑细胞上展开实验。当暴露于神经退行性疾病相关刺激物（包括炎性分子和阿尔茨海默病标志物β-淀粉样蛋白）时，细胞活性氧产生量显著增加。通过S3QEL分子验证，确认该增量主要源于线粒体复合体III。
当研究团队在培养体系中同时观察神经元和星形胶质细胞时，获得关键发现：S3QEL分子仅在星形胶质细胞存在时才能保护神经元免受损伤。研究第一作者、奥尔实验室博士生丹尼尔·巴内特（Daniel Barnett）表示："这表明复合体III产生的活性氧至少部分导致了神经元病理变化"，提示损伤信号源头实为星形胶质细胞而非神经元本身。
为解析信号生成机制，科学家追踪了星形胶质细胞内分子事件链。他们发现该过程始于基因活性主开关核因子κB的激活，进而触发线粒体钠钙交换体（NCLX）通道，最终导致复合体III产生活性氧。这种逐步级联反应展现出特异性调控机制，而非随机化学副产物爆发。
明确源头与触发机制后，团队进一步探究这些活性氧信号对细胞的实际影响。通过先进技**术分析信号对细胞蛋白、代谢及基因活性的作用，发现复合体III产生的活性氧并非造成广泛随机损伤，而是选择性修饰参与细胞免疫与代谢功能的特定蛋白组。
这种高度特异效应出乎意料。安娜·奥尔表示："这些机制的精准性此前未被充分认知，尤其在脑细胞中。这提示存在精细调控过程：特定触发因素诱导特定线粒体位点产生活性氧，进而影响特定靶点。"活性氧信号还放大了星形胶质细胞内数千个基因的活性，特别是与炎症相关的基因，其中STAT3蛋白是这些基因变化的主要介导者。
最后，研究团队在活体动物中验证该通路的治疗价值。他们使用模拟人类额颞叶痴呆病理的小鼠模型，在疾病启动后给予S3QEL抑制剂。治疗显著降低了星形胶质细胞活化迹象，抑制了脑内神经炎性基因活性，并减少了tau蛋白的化学修饰——这是多种痴呆症的共同特征。长期给药后，小鼠寿命得以延长。由于作用高度特异，该化合物耐受性良好且无明显副作用。安娜·奥尔表示："我对这项研究的转化潜力感到振奋，现在我们可以靶向特定机制，精准干预疾病相关位点。"
本研究重新定义了活性氧在疾病中的作用：它们并非单纯的无差别破坏因子，而是复杂通讯网络中的特异性信号分子。既往广谱抗氧化疗法的失败，或因关键不在于消除所有活性氧，而在于选择性抑制疾病状态下过度活跃的特定位点活性氧生成。
研究团队将继续探索痴呆症相关因子如何影响脑内该信号通路，并调查神经退行性疾病风险基因是否调控这些线粒体特定位点的活性氧生成。他们致力于将此类抑制剂开发成新型人类治疗药物。亚当·奥尔总结道："这项研究彻底改变了我们对自由基的认知，开辟了众多新研究方向。"
该题为《线粒体复合体III衍生活性氧放大星形胶质细胞免疫代谢变化并促进痴呆症病理》的研究由丹尼尔·巴内特、蒂尔·齐默、卡罗琳·博拉埃姆等学者共同完成。
【全文结束】
