实验证据表明，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，活化的小胶质细胞会诱导星形胶质细胞反应性。最新研究发现，小胶质细胞活化在调节淀粉样蛋白β(Aβ)对星形胶质细胞影响的过程中扮演关键角色。
研究团队对101名50岁及以上个体进行了全面评估，使用正电子发射断层扫描(PET)示踪剂检测Aβ沉积、tau蛋白聚集和小胶质细胞活化情况，同时测量血浆中的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)作为星形胶质细胞反应性标志物以及tau蛋白磷酸化(p-tau217)水平。此外，研究人员还分析了来自威斯康星阿尔茨海默病预防注册研究(WRAP)和转化生物标志物老龄化与痴呆研究(TRIAD)队列中251名参与者的脑脊液可溶性髓系细胞触发受体2(sTREM2)水平。
研究发现，Aβ病理仅在小胶质细胞活化存在的情况下才与大脑皮层区域的星形胶质细胞反应性相关联。这一关键发现通过两种不同的小胶质细胞活化标志物(TSPO PET和脑脊液sTREM2)得到了验证，增强了结果的可靠性。区域分析显示，Aβ沉积与星形胶质细胞反应性的关联在额叶、顶叶、颞叶和扣带回皮层区域尤为明显。
进一步分析表明，小胶质细胞活化状态调节了Aβ对星形胶质细胞的影响，而这种影响又通过tau蛋白磷酸化和聚集与认知功能障碍相关联。在小胶质细胞活化的个体中，研究者观察到Aβ、星形胶质细胞反应性、tau病理和认知衰退之间存在明确的病理级联关系，该模型解释了76%的认知功能障碍变异。
研究人员还利用艾伦人脑图谱(AHBA)的死后脑组织基因表达数据，发现TSPO基因表达的空间分布与Aβ-胶质细胞相互作用的拓扑结构存在显著相关性，这为小胶质细胞在调节Aβ相关星形胶质细胞反应性中的作用提供了分子基础。
该研究的主要优势包括评估了一个经过基因富集的大队列以提高TSPO PET成像的可靠性，并使用了最先进的方法来量化大脑中的Aβ、tau和胶质细胞反应性。尽管存在一些方法学局限性，如横断面研究设计限制了因果推断，但这些发现为未来纵向研究和潜在的治疗干预提供了重要基础。
研究团队指出，这一发现为理解阿尔茨海默病复杂的病理机制提供了新视角，表明小胶质细胞和星形胶质细胞之间的相互作用在疾病进展中起着决定性作用。实验数据显示，在阿尔茨海默病患者中，小胶质细胞可能通过分泌白细胞介素1α(IL-1α)、肿瘤坏死因子(TNF)和补体成分1q(C1q)等炎症细胞因子来诱导星形胶质细胞反应性。
总之，研究结果支持这样一个概念：小胶质细胞活化是Aβ依赖性反应性星形胶质细胞增生的关键因素，而后者又通过磷酸化tau蛋白的聚集导致阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。这一发现为开发针对胶质细胞的新型疾病修饰疗法提供了理论依据，可能为阿尔茨海默病的早期干预提供新策略。
【全文结束】
