哥本哈根大学的科学家们揭示了过度活跃的脑细胞如何可能在出生数年后引发精神分裂症症状。
对于许多精神分裂症患者来说，生活在这种疾病的困扰下不仅面临幻觉或妄想等挑战，还面临更微妙的困难，例如注意力不集中、记忆力问题或难以完成日常任务。
科学家们一直在思考，为什么这些与出生前就存在的遗传风险因素相关的症状需要这么长时间才会显现。哥本哈根大学的新研究可能让我们更接近这个问题的答案。
当遗传开关在等待翻转时保持静默
精神分裂症和类似精神分裂症的疾病通常被认为是由子宫内和生命早期大脑发育过程中的干扰所触发的。一般来说，当我们感兴趣的脑部变化开始时，我们往往要到青春期或成年期才会看到症状，但遗传变化或风险因素在怀孕或婴儿期就要早得多。
图形摘要：神经精神疾病具有强烈的遗传成分，并与发育风险因素相关，但尚不清楚为什么症状只在生命后期出现，以及哪些神经元类型导致大脑功能障碍。
在当前的研究中，作者研究了具有一种名为15q13.3微缺失的著名遗传变化的小鼠。这种变化也存在于一些精神分裂症、癫痫和自闭症患者中。
起初，年轻的小鼠似乎未受影响。但随着它们成熟，不同的分子变化变得更加明显。该研究的主要作者之一卡塔琳娜·德拉吉切维奇表示："长期以来，大脑能够调整发育错误并保持相对正常的功能。在某个时刻，就像链条断裂一样，大脑无法再补偿，这时我们就会出现症状。"
她的团队发现，在大脑发育的某个特定阶段，细胞和分子变化并不那么显著。然而，过了这个关键点，变化变得剧烈，表明早期治疗以防止终身功能障碍的机会很窄。德拉吉切维奇补充道："那个时间点之前的时间可以被视为一个治疗窗口，在这个窗口中，我们可能避免功能障碍。"
大脑中的隐藏角色
通过使用先进的单细胞和单核RNA测序以及脑电波的电记录，研究人员发现了一群对15q13.3缺失特别敏感的神经元。研究人员已经确定了生长抑素神经元——帮助调节大脑电活动的细胞——作为一个独特的细胞群。在该细胞群中，Sst_Chodl神经元似乎是最受影响的亚型。
神经精神综合征15q13.3微缺失模型中Sst表达的GABA能神经元的显著变化。
在完整的大脑回路中，Sst_Chodl神经元充当一种稳定器，抑制兴奋性信号以帮助维持大脑节律。然而，在具有遗传缺失的小鼠中，Sst_Chodl神经元变得过度活跃。这种过度活跃改变了睡眠模式和大脑活动模式，这两种模式在精神疾病中通常都会发生变化。
该研究的共同主要作者之一，纳夫尼特·A·瓦西斯塔助理教授说："我们可以识别这些细胞，当我们研究这些细胞本身时，它们完全不同步。尽管Sst_Chodl神经元数量很少，但它们有长距离投射，因此这一小部分细胞的功能障碍可能对大脑各区域产生广泛影响。"
睡眠是心理健康的一扇窗口
睡眠障碍是精神疾病的最早症状之一，这些小鼠也不例外。它们表现出睡眠片段化和深度恢复性睡眠的总时间减少。这一发现还为研究人员提供了与神经活动相匹配的行为测量。
德拉吉切维奇表示："精神疾病患者的慢波睡眠受到干扰，所以我们使用睡眠作为行为标记——我们可以测量的东西。"研究表明，与健康小鼠相比，表现出睡眠问题的小鼠中某一特定类型的脑细胞发生了显著变化。
为了确定这些细胞是否是睡眠障碍的原因，研究人员使用了一种名为化学遗传学的新方法。研究人员给小鼠注射了一种无害的药物，暂时抑制了过度活跃的Sst_Chodl神经元。科学家们发现了惊人的结果：小鼠的睡眠更加正常。慢波睡眠增加，清醒时间减少，大脑节律稳定下来。
15q13.3/+小鼠皮层GABA能神经元组成的改变。
瓦西斯塔说："这意味着这种类型的脑细胞对患有此综合征的小鼠的睡眠至关重要。我们能够降低神经元的活性以恢复正常的睡眠。我们也可能能够缓解其他精神症状。"
发育的新方向
少数神经元可以驱动复杂行为的发现可能会改变科学家对精神疾病的概念化。研究人员在《Neuron》杂志上发表了他们的研究结果，表明可能可以通过基于神经元类型的更精细视角来开发疗法，这将导致更有效且副作用更少的药物。
资深作者、生物技术研究与创新中心的康斯坦丁·霍多塞维奇教授说："目前对精神分裂症等精神疾病患者认知症状的治疗选择是无效的。为了更深入地了解这些认知症状的原因，这些症状是由于大脑发育的改变，我们需要更多的探索性研究。我们的研究可能为一种能够阻止认知症状的新靶向治疗提供了初步步骤。"
这些发现还在基因水平变化和实际生活经验之间架起了一座桥梁。研究人员理论认为，深层抑制性神经元的过度活跃可能会破坏大脑的自然节律，并产生导致认知和行为症状的不稳定振荡电路。这可能会简化治疗开发，因为确定下降发生的时间和地点可以指示在认知症状出现之前何时需要治疗。
15q13.3/+小鼠中Sst_Chodl神经元相关的突触密度和离子通道活性的成熟途径失调。
从基因到行为：更大的图景
这项研究的发现可以远远超出15q13.3微缺失的范围。它们为关于精神疾病的更大真相提供了证据，因为许多基因在达到几个重要的发育里程碑之前可能处于非活跃状态，此时补偿系统开始失效，症状开始出现。
通过长期追踪这些过程，研究人员将分子变化、神经活动和行为联系在一起，这在神经科学中是一项不常完成的壮举。该研究的设计和调查过程可以启发类似的研究应用于其他人群，从自闭症到双相情感障碍。
此外，这项研究强调了睡眠作为症状和潜在提示的重要性。因为睡眠在追踪睡眠周期的模式时非常容易获取，它可以成为大脑平衡开始转移的早期标志——医生可以干预的时候；如果没有睡眠，干预的机会可能会减少。
将研究应用于现实世界
这项研究可能会从根本上改变科学界和临床界对精神疾病的看法，并指向一个未来，即临床医生利用大脑发育过程的时间来提供治疗。如果能够开发出稳定或平静过度活跃的抑制性神经元的疗法，这可能在认知症状出现之前就抵消它们。
虽然这项研究还处于早期阶段，但在小鼠身上看到的结果非常令人鼓舞。小鼠大脑活动和睡眠模式中正常节律的重新构建是值得希望的理由。未来某一天，携带精神分裂症等疾病遗传风险的个体可能会在致残症状出现之前接受旨在精确时间的支持性干预。
研究结果已在线发表在《Neuron》杂志上。
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