巴克衰老研究所的科学家们发现，一种口服小分子药物N-丙炔基甘氨酸(N-PPG)能够完全防止草酸钙肾结石的形成，预防肾衰竭，并在2型原发性高草酸尿症(PH2)小鼠模型中完全恢复正常的生存率。PH2是一种罕见且目前无法治疗的遗传性疾病，会导致婴儿和年轻人出现进行性肾衰竭。据估计，美国有1,700人患有这种疾病，尽管专家认为还有更多病例未被诊断。
发表在《肾脏国际》上的这些发现，源于巴克研究所研究乳腺癌和亨廷顿病的科学家之间独特的合作。这一发现代表着向PH2患者急需的疗法迈出了重要一步，PH2是一种致命的先天性代谢疾病，目前没有任何可用的治疗方法。
原发性高草酸尿症是一组罕见的遗传性代谢疾病，身体过度产生草酸盐。在高水平下，这种化合物会在肾脏中形成草酸钙晶体。这些晶体会导致反复发作的肾结石、进行性肾脏损伤，在严重情况下，会导致终末期肾衰竭。虽然最常见的疾病形式PH1型现在有两种部分有效的RNA疗法，但PH2和PH3患者没有任何治疗选择，通常需要进行肾脏和肝脏移植以延长生存期。
巴克团队的研究方法针对一种称为羟脯氨酸脱氢酶(HYPDH/PRODH2)的关键酶，该酶存在于肝脏和肾脏线粒体中，催化分解羟脯氨酸的第一步，羟脯氨酸主要来源于胶原蛋白的周转。这种分解途径产生乙醛酸，在PH2患者中不能被正确代谢，反而产生过量的草酸盐。通过用N-PPG阻断HYPDH/PRODH2，研究人员能够从源头上切断过量草酸盐的产生，防止其以草酸钙(CaOx)肾结石的形式造成损害。
研究背后的故事
这些发现源于研究不同年龄相关疾病的科研人员在共享实验室空间时的一次偶然对话。巴克研究所研究乳腺癌的资深科学家Gary Scott博士与研究亨廷顿病和阿尔茨海默病的神经科学家Lisa Ellerby教授进行了交谈。当时Scott正在研究N-PPG作为潜在的抗线粒体癌症药物。在与Ellerby讨论结果时，Scott提到N-PPG通过一种称为线粒体激素效应(mitohormesis)的反应改善了正常细胞的功能，即线粒体中的少量应激可以改善细胞功能。
Ellerby表示，她的实验室一直在思考线粒体激素效应如何影响神经系统疾病，并建议他们在亨廷顿病的细胞模型上测试N-PPG。N-PPG纠正了约50%伴随这种遗传性神经系统疾病的基因表达变化。两个团队深入研究了代谢过程中发生的变化，发现N-PPG参与产生草酸盐的途径；此时，两个团队开始关注肾结石。"我们对此非常兴奋，这使我们对一个完全不同的领域——肾脏病学产生了兴趣，"Scott说。"这是一个有趣的合作，它展示了当你隔壁的邻居像Lisa那样开放和乐于接受时可能发生的事情。"
结果
在最初的三周研究中，N-PPG治疗显著降低了PH2小鼠的尿草酸水平，并几乎消除了草酸钙结石的形成。与未经治疗的动物相比，接受治疗的小鼠肾脏小管损伤明显减少，肾功能保存更好，未经治疗的动物迅速发展为结石累累、受损的肾脏。
在一项具有里程碑意义的六个月生存研究中，结果甚至更为显著。设计用来模拟人类疾病的富含羟脯氨酸饮食的PH2小鼠，中位生存期仅为15周，几乎所有小鼠都死于肾衰竭。然而，每天口服N-PPG治疗的PH2小鼠在研究的全部24周内都存活下来，其生存率、体重和肾功能与正常的野生型对照组没有区别。两位资深科学家都认为，这些结果可能对肾脏疾病产生重大影响，这是他们从未预料到的。
"令N-PPG令人兴奋的是它具有双重作用机制，"Ellerby说。"它不仅抑制了产生草酸盐途径中的关键酶PRODH2，还诱导了线粒体激素效应，这是一种有益的应激反应，可以增强线粒体的韧性。因此，我们不仅减少了有毒的草酸盐负担，还使肾脏更能抵抗可能造成的任何损害。"
研究人员指出，由于PH2和PH3都依赖于相同的羟脯氨酸分解肝脏途径来产生过量草酸盐，N-PPG最终可能对这种遗传疾病的两个亚型都具有治疗潜力。一旦改进的动物模型可用，计划进行未来研究以评估PH3模型中的N-PPG。
N-PPG在多项小鼠模型研究中已显示出良好的耐受性，在长达六个月的给药中，对健康、活动、体重或器官功能没有显著的不良影响。作者指出，在推进临床开发之前，仍需要进行更多的药代动力学和安全性研究。此外，还在开发额外的化学类似物，以了解N-PPG相对于单纯使用选择性HYPDH/PRODH2抑制剂减少肝脏草酸盐产生的肾脏线粒体激素效应益处。
Ellerby对实验室这一新的研究方向感到非常兴奋，因为她一直在研究只影响少数人的罕见"孤儿"神经系统疾病。作为肿瘤学家的Benz表示，他从未想过会走向神经退行性疾病或肾结石研究的方向，但"数据和兴奋感引领我们走向了那里，"他说。"这真正证明了巴克研究所的独特品质：协作和跨学科研究，这在学术大学和大型研究机构中通常不常见。"
参考文献：Hady M, Tadeo A, Stoyanova D, et al. N-propargylglycine restores survival by preventing calcium oxalate stone formation, tubular injury, and kidney dysfunction in a lethal mouse model of primary hyperoxaluria type 2. Kidney Int. 2026:S0085253826002188. doi: 10.1016/j.kint.2026.02.024
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