我们可能正迎来偏头痛治疗的新一轮突破。重新审视长期以来被忽视的治疗这种疼痛病症的神经通路已取得令人鼓舞的成果。通过深入了解影响全球超过10亿人的偏头痛的各种发病机制，我们有望为当前疗法无效的三分之一患者提供有效缓解。
过去几十年的药物试验失败使许多人认为这条通路在预防和治疗偏头痛的探索中无足轻重。但如今，一项安慰剂对照研究让一些人开始质疑这种判断是否过于草率。
哥本哈根大学的Messoud Ashina及其同事研究了一种名为P物质的化学信使（神经肽）。这种物质由三叉神经释放，而三叉神经数十年来一直被认定与偏头痛有关。P物质通过扩张血管、引起脑膜（包裹大脑的薄膜）炎症，以及改变神经系统活动以放大疼痛信号来诱发疼痛。
去年，研究人员发现输注P物质会导致71%无偏头痛人群出现头痛，同时伴随与该病症相关的颞浅动脉扩张。如今，他们在偏头痛患者中输注该物质也观察到类似程度的效果，这支持了P物质参与偏头痛发作的观点。
此前，在1990年代末，由于五种实验药物显示靶向P物质的效果不优于安慰剂，该分子作为偏头痛治疗靶点已被弃用。
Ashina团队推测这些失败可能源于当时药物仅作用于P物质的一种受体——神经激肽1受体（NK1-R）。现在已知P物质还能结合第二组受体MRGPRX2（引发炎症），并直接作用于感觉神经元增强疼痛信号。
"NK1受体靶向药物试验失败后，很少有人认真探究失败原因，"哈佛大学的Michael Moskowitz表示，他发现了三叉神经在偏头痛中的作用。"他们可能未能阻断P物质的广泛效应。随着新知识的出现，治疗可能性也随之而来。基于新旧知识，现在重新审视靶向P物质的策略既适时又明智。"
如今，通过生产能直接阻断分子的单克隆抗体，这一目标应更容易实现。这类抗体已证实对降钙素基因相关肽（CGRP）有效——这是目前最有效偏头痛疗法的靶点，目前也在研究用于第三种与偏头痛相关的神经肽：垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）。
本月早些时候，丹麦制药公司灵北（Lundbeck）公布了其抗PACAP单克隆抗体bocunebart的随机对照试验初步结果。根据未包含数据的公告，与安慰剂相比，bocunebart输注显著减少了每月偏头痛发作天数。"当然是好消息，只要我们有确凿数据，"参与发现PACAP和P物质在偏头痛中作用的瑞典隆德大学Lars Edvinsson表示。灵北称计划在即将召开的会议上分享完整数据。
对偏头痛成因的关注转变可能减少我们对CGRP抑制剂的依赖。自2018年美国批准首个CGRP抑制剂以来，这些疗法已彻底改变了偏头痛管理方式——将每月发作天数减半并缩短剩余发作的持续时间。但它们对高达40%的人群无效。
"CGRP药物对某些人效果极佳，但并非人人适用，"伦敦国王学院医院的Peter Goadsby表示，他在1990年代与Edvinsson共同发现了CGRP在偏头痛中的作用。"找到能惠及数亿当前疗法效果不佳人群的下一个突破点，仍是一项重要挑战。"
我们正等待有关阻断这些问题肽类实际效果的进一步证据。"我们应当保持乐观，因为P物质、CGRP和PACAP都作用于脑膜血管壁及其相应受体系统，但作用方式各不相同，"Moskowitz说。他建议联合阻断多条通路可能是减少无应答者数量的关键。
然而，靶向P物质和PACAP的药物可能不如阻断CGRP的药物影响大，因为三叉神经释放的CGRP数量远多于其他肽类。"我认为[这些靶点]不会取代CGRP，"Edvinsson表示，"我认为它们更像是冰淇淋上的糖粒。"
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