淀粉样斑块是阿尔茨海默病（AD）的病理标志——这些由错误折叠蛋白质组成的团块在大脑中积聚，破坏并杀死神经元，导致这种广泛神经系统疾病特征性的进行性认知障碍。
在一项于2021年3月2日发表在《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine, JEM）上的新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院、麻省总医院及其他机构的研究人员发现了一种新型药物，它可以通过调节而非抑制一种参与形成淀粉样斑块的关键酶，来预防阿尔茨海默病。
在使用啮齿动物和猴子进行的研究中，研究人员报告称，该药物被发现是安全有效的，为未来可能的人体临床试验铺平了道路。
“阿尔茨海默病是一种极其复杂且多方面的疾病，迄今为止，不仅有效治疗难以实现，预防更是无从谈起，”资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系教授Steven L. Wagner博士说。“我们的发现表明，存在一种潜在疗法，可以预防阿尔茨海默病的关键要素之一。”
淀粉样斑块由名为β淀粉样蛋白（Aβ）的小蛋白片段组成。这些肽段由称为β-分泌酶和γ-分泌酶的酶生成，它们依次切割神经元表面的淀粉样前体蛋白，释放出不同长度的Aβ片段。其中一些片段，如Aβ42，特别容易形成斑块，并且在具有早发性阿尔茨海默病易感突变的患者中，其生成量会升高。
此前已有多次尝试使用抑制β-分泌酶或γ-分泌酶的药物治疗或预防阿尔茨海默病，但这些药物中有许多在人体中被证明具有高度毒性或不安全，原因很可能在于β-分泌酶和γ-分泌酶还需要切割大脑及其他器官中的其他蛋白质。
与此不同，Wagner及其同事研究了被称为γ-分泌酶调节剂（GSM）的药物的治疗潜力。这类药物不抑制γ-分泌酶，而是轻微改变其活性，使其产生较少易形成斑块的Aβ肽，同时继续执行切割其他蛋白质靶点的功能。
“GSM提供了减轻与γ-分泌酶抑制剂相关的机制性毒性的可能性，”Wagner说。
在这项新的JEM研究中，研究人员创建了一种新型GSM，并在小鼠、大鼠和猕猴身上进行了测试。他们发现，反复低剂量给予这种GSM可以消除小鼠和大鼠体内的Aβ42生成，且未引起任何毒性副作用。该药物在猕猴中也安全有效，将Aβ42水平降低了高达70%。
随后，这种新型GSM在早发性阿尔茨海默病小鼠模型中进行了测试，分别在动物开始形成淀粉样斑块之前或之后不久进行治疗。在这两种情况下，新型GSM都减少了斑块形成，并减轻了与斑块相关的炎症，而后者被认为有助于疾病的发展。
作者写道，这些发现表明，这种新型GSM可以用于预防性干预阿尔茨海默病，既可用于携带增加阿尔茨海默病易感性的基因突变的患者，也可用于通过脑部扫描检测到淀粉样斑块的病例。
“在这项研究中，我们从药理学角度表征了一种强效GSM，根据其临床前特性，其效力似乎达到或超过了以往测试过的任何GSM，”共同作者、哈佛医学院神经学教授、麻省总医院遗传学与衰老研究部主任Rudolph Tanzi博士说。
“未来的临床试验将决定这种有前景的GSM在人体中是否安全，以及能否用于有效治疗或预防阿尔茨海默病。”
据估计，有500万美国人患有阿尔茨海默病。根据美国疾病控制与预防中心的数据，65岁以后，阿尔茨海默病患者人数每五年翻一番，到2060年，美国患该病总人数预计将增加近两倍，达到1400万。目前，尚无已知的治愈方法，只有对症治疗。
共同作者包括：加州大学圣地亚哥分校的Kevin D. Rynearson、Olga Prikhodko、Yuhuan Xie、Phuong Nguyen、Mariko Sawa、Ann Becker、Brian Spencer、Jazmin Florio、Michael Mante、Bahar Salehi、Carlos Arias、Douglas Galasko和William C. Mobley；加州大学圣地亚哥分校与圣地亚哥退伍军人事务医疗系统的Robert A. Rissman和Brian P. Head；南佛罗里达大学的Moorthi Ponnusamy和Gopal Thinakaran；麻省总医院的Can Zhang；圣地亚哥退伍军人事务医疗系统的Brenda Hug；新罕布什尔州NuPharmAdvise公司的Graham Johnson；宾夕法尼亚州Biopharm Consulting Partners公司的Jiunn H. Lin；以及Integrated Nonclinical Development Solutions公司的Steven K. Duddy。
这项研究的资助部分来自阿尔茨海默病治疗基金、国家神经交流障碍与卒中研究所、国家老龄化研究所、NIH/NINDS蓝图计划（资助号：NS 074501, U01AG048986, RO1AG055523, RO1AG056061）以及DH Chen基金会。
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