研究成果
STAT1促进突变KRAS细胞存活
通过比较具有野生型和突变型KRAS的同源结直肠癌细胞系，发现STAT1缺失显著降低突变KRAS细胞（HCT116、DLD1）的克隆形成能力，但对野生型KRAS细胞（HK2-8、DKO-1）无影响。基因表达谱分析显示STAT1通过上调固醇调节元件结合蛋白（SREBP1/2）促进脂质生物合成通路，这种作用依赖于STAT1在S727位点的磷酸化。
甲羟戊酸通路介导STAT1-YAP1相互作用
研究发现STAT1通过激活甲羟戊酸通路增强YAP1的核定位和转录功能。染色质免疫沉淀实验验证STAT1直接结合SREBF1/2基因调控区。突变KRAS细胞中，STAT1磷酸化缺陷突变体（S727A）无法恢复SREBP表达，而S727磷酸化模拟突变体（S727E）同样无效，提示该位点磷酸化对通路激活的关键作用。
YAP1-TEAD4复合体形成正反馈回路
YAP1在TEAD4协助下直接上调SREBP家族基因表达，形成"STAT1-YAP1-SREBP-甲羟戊酸通路"的正反馈循环。药理学抑制YAP1-TEAD相互作用（VT104）可破坏该回路，联合他汀类药物（甲羟戊酸通路抑制剂）显著增强抗肿瘤效果。
临床转化意义
动物实验显示：
- 单独敲除STAT1或YAP1使肿瘤生长速率降低50%
- 二者共同敲除未见叠加效应（证明通路协同性）
- VT104与cerivastatin联合治疗使肿瘤生长抑制率达82%
研究同时发现该机制在KRAS G12C突变肺癌细胞（H358）中同样存在，提示通路在RAS驱动癌症中的普遍意义。
耐药机制突破
揭示突变KRAS癌细胞通过STAT1-YAP1轴产生以下耐药性：
- 甲羟戊酸通路抑制剂耐药：双敲除细胞对cerivastatin敏感性增加3倍
- EGFR靶向治疗耐药：STAT1/YAP1缺失使afatinib IC50降低4.6倍
- 突破传统KRAS抑制剂耐药：YAP1激活可绕过KRAS依赖性
【全文结束】
