托莱布替尼二期b长期扩展研究

托莱布替尼二期b长期扩展研究Tolebrutinib Phase 2b Long-Term Extension Study | Neurology Open Access

环球医讯 / 创新药物来源：www.neurology.org美国 - 英语2025-08-25 23:38:14 - 阅读时长8分钟 - 3577字

本研究对托莱布替尼治疗复发缓解型多发性硬化症的二期b临床试验进行了为期两年的长期扩展研究。结果显示，该药物在60mg/日剂量下具有持续的安全性，能显著降低钆增强T1病灶和T2病灶增长，并维持年复发率低于0.17。通过MRI监测发现药物可有效控制急性炎症活动，同时对慢性活动性病灶（如参数磁性边缘病灶）具有潜在改善作用。研究证实了该药物作用机制与布鲁顿酪氨酸激酶抑制相关的中枢神经系统免疫调控效应，为三期临床试验提供了重要依据。

两年安全性、MRI及临床疗效结果在复发缓解型多发性硬化症患者中

Jiwon Oh1, Robert J. Fox2, Douglas L. Arnold3, Sana Syed4, Deborah Dukovic5, Wendy S. Vargas5, Timothy J. Turner4, Conor F. Underwood6, Tiha M. Long7, Anthony L. Traboulsee8, Daniel S. Reich9

1多伦多大学圣米迦勒医院神经科

2克利夫兰诊所Mellen多发性硬化中心

3麦吉尔大学和NeuroRx研究机构

4赛诺菲公司（马萨诸塞州剑桥市）

5赛诺菲公司（新泽西州布里奇沃特）

6Envision Pharma集团（澳大利亚悉尼）

7Envision Pharma集团（北卡罗来纳州罗利市）

8不列颠哥伦比亚大学（加拿大温哥华）

9美国国立卫生研究院神经疾病和中风研究所

摘要

背景与目的

托莱布替尼是一种口服、可穿透血脑屏障的共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，正在作为多发性硬化症（MS）的疾病修饰疗法进行研究。在II期b试验中，托莱布替尼显示出剂量依赖性降低复发缓解型MS患者新的钆（Gd）增强T1病灶和新的/扩大T2病灶。本研究评估了II期b试验结束后两年内长期扩展研究（LTS）的安全性和有效性。

方法

该LTS扩展研究分为A、B两部分，于学术机构、专科诊所和神经科中心进行。完成II期b试验的患者可继续接受原剂量（5/15/30/60mg/日）双盲治疗（A部分），随后所有患者转换为开放标签的60mg/日治疗（B部分）。主要终点为安全性（不良事件），次要终点包括Gd增强病灶数量、年复发率（ARR）和扩展残疾状态量表（EDSS）评分。

结果

129名完成核心试验的患者中125人进入LTS研究，114人持续随访至2022年2月。核心试验基线平均年龄37.8岁，女性占69%。最常见不良反应为新冠感染（21%）和头痛（14%）。在LTS第96周，60mg组79%患者无新Gd增强T1病灶，50%患者T2病灶增长≤2个。60mg剂量组年复发率0.17，EDSS评分保持稳定。

讨论

托莱布替尼在两年间表现出可接受的安全性，并在MRI指标、年复发率和功能评分方面显示持续疗效。研究局限性在于开放标签设计缺乏对照组。

证据分类

本研究提供IV类证据，属于无对照组的非控制性研究。

引言

全球约290万人受多发性硬化症影响，这是年轻成人神经功能残疾的主要原因。该病病理机制涉及中枢神经系统（CNS）的适应性和先天免疫反应，导致脱髓鞘和轴突损失。现有疗法主要靶向CNS外的免疫机制，可有效控制急性MRI病灶和复发频率，但组织损失和永久残疾主要源于CNS慢性神经炎症，且常与复发生物学无关。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞和先天免疫细胞（包括小胶质细胞）炎症信号通路的重要组成部分。已有BTK抑制剂获批用于B细胞恶性肿瘤，其药理作用为阻断肿瘤B细胞增殖、迁移和存活。BTK在B细胞和髓样细胞中的功能支持其作为免疫介导炎症疾病的潜在疗法，包括多发性硬化症。

托莱布替尼是一种口服、可穿透血脑屏障的共价BTK抑制剂，正在作为多发性硬化症的疾病修饰疗法进行研究。其可能靶向CNS和外周免疫细胞。在既往研究中，托莱布替尼通过BTK抑制实现B细胞功能调节而非直接耗竭。除B细胞受体信号传导外，托莱布替尼还可调节Fc-γ受体等信号通路。托莱布替尼通过抑制包括小胶质细胞在内的髓样细胞活化（CNS中BTK主要细胞来源）来靶向中枢慢性神经炎症。

药代动力学分析支持托莱布替尼调节CNS免疫反应的潜力。I期随机双盲安慰剂对照研究显示，健康志愿者单剂量60或120mg后1-4小时内脑脊液中可达到纳摩尔浓度。非人灵长类研究比较托莱布替尼与埃伏布替尼、非奈布替尼的脑脊液穿透性显示，只有托莱布替尼达到超过其90%最大抑制浓度的脑脊液水平。

托莱布替尼的疗效在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、交叉剂量探索的II期b试验中得到评估。完成核心试验的患者可选择进入长期安全性（LTS）扩展研究。该II期b试验纳入55岁以下符合下列标准之一的复发型MS患者：前1年≥1次复发、前2年≥2次复发、或筛选前6个月有≥1个Gd增强T1脑病灶。130名患者随机接受每日5、15、30或60mg剂量，共12周。两组队列设计：队列1接受12周托莱布替尼加4周安慰剂治疗，队列2接受4周安慰剂后再12周托莱布替尼。安慰剂期作为对照。12周治疗显示剂量依赖性减少新的Gd增强T1病灶，60mg剂量使新Gd增强T1病灶减少85%，新或扩大T2病灶减少89%。

在I期和II期b试验中，托莱布替尼耐受良好，未出现与安全性相关的试验终止或治疗相关死亡。I期不良事件普遍轻度，II期b试验不良事件非严重，除1例需住院的多发性硬化复发严重不良事件。

II期b试验确立了托莱布替尼对急性炎症MRI指标的改善作用，并支持选择60mg每日剂量进行进一步研究。这些发现，加上托莱布替尼可能直接调节CNS驻留免疫细胞的潜力，推动了复发型MS（GEMINI 1/2）和进展型MS（PERSEUS/HERCULES）的III期试验。此外，II期b试验的开放标签LTS扩展研究正在评估托莱布替尼对复发型MS患者长达5年的安全性和有效性。本研究报告了II期b LTS扩展的2年安全性和疗效结果。

方法

参与者与研究设计

II期b试验16周的入选标准和设计已详细描述。完成核心试验的患者可进入LTS扩展研究（A、B两部分）。A部分继续双盲治疗，B部分转换为开放标签的60mg/日治疗。根据II期b和I期药代动力学数据指导服药方法。各剂量组定义为5/60mg、15/60mg、30/60mg和60/60mg。

标准方案批准、注册和患者知情同意

研究方案经各中心伦理委员会批准。所有患者在II期b试验和LTS扩展研究前均签署书面知情同意书。II期b试验在ClinicalTrials.gov（NCT03889639）、EudraCT（2018-003927-12）和WHO（U1111-1220-0572）注册，LTS扩展研究在ClinicalTrials.gov（NCT03996291）、EudraCT（2018-004731-76）和WHO（U1111-1223-4256）注册。