驱动药物发现的幕后化学
凯特琳·迪恩博士 • 2025年11月11日
圣裘德儿童研究医院的科学家们正利用其化学专业知识，助力开发下一代治疗药物。
若将药物发现比作电影制作，化学不仅担当高调的主演角色，更包揽所有幕后工作。尽管聚光灯最亮处属于主角，但若缺乏这些幕后支持的努力，最终产品将无从谈起。圣裘德研究人员正运用化学探索生产全流程，以寻觅下一代治疗明星。
化学作为导演
圣裘德化学生物学与治疗学系的陶海（Hai Dao）博士将化学视为生物学的导演。他的研究聚焦于核小体——染色质的基本单位，对DNA包装和调控至关重要。核小体由缠绕在组蛋白上的DNA构成，这些结构经历多样修饰以决定特定时刻哪些基因被开启或关闭。此类基因调控错误常是儿童癌症的驱动因素，使核小体调控机制成为极具吸引力的治疗靶点。然而，该领域药物发现受阻于获取足量修饰染色质以进行必要筛选实验的繁琐耗时过程。
陶海博士实验室开创了合成核小体和染色质的新方法，而非费力地从细胞中提取。“为模拟细胞中多样的染色质景观，我们希望利用尽可能多的组蛋白修饰和DNA序列变体研究染色质调控，”陶海解释道。“但传统方法耗时过长，难以实现。相反，我们正在开发仅需30分钟即可从头合成染色质的技术，省去一周的繁琐纯化和操作。”这些合成核小体部分通过化学合成短肽，并经由天然化学连接过程将它们链接而成。
拥有更多定义明确的核小体，使理解修饰影响更为便捷，这意味着陶海大幅提升了科学家筛选靶向染色质相关过程的有效化合物的能力。“我们认为这将彻底改变染色质状态的高通量生化研究和药物发现，”陶海表示。“如今我们可将发现步骤压缩至合理时间框架，从而加速整个研发进程。”
化学作为制片人
运用化学优化流程是丹尼尔·布莱尔（Daniel Blair）博士研究的核心。在布莱尔实验室，化学扮演制片人角色，致力于以日益提升的速度和效率解决问题。
数量是关键挑战之一，因高效药物筛选需大量多样化化学化合物。“即便圣裘德化合物库中已有数十万分子，仍存在大量未开发的功能潜力，”布莱尔解释道。“我们很早就意识到，限制我们能力的主要瓶颈在于分析已合成物质的环节。”
发表于《自然》杂志的研究中，布莱尔团队通过聚焦少数已知分子片段简化新化学品鉴定。“无需创建成千上万的独立分析，我们将其简化至最多数百项，即可生成数千种不同分子，”布莱尔说。“探索这些分子大幅扩展了我们获取多样化化学物质的途径。”
凭借新分析能力，布莱尔实验室利用20,000次化学反应合成了5,000种新化学品，同时将分析时间从约两个月压缩至单日。确保筛选可靠性至关重要，因分析需在化合物分解前完成。“该策略极大提升了我们探索分子的能力，”布莱尔强调。
他计划进一步加速化学合成与分析，例如将传统需42天的实验压缩至仅七小时。“原本需近一年总分析时间的繁重任务，如今我们已能轻松应对，”他表示。
化学作为编剧
然而，所有制作皆需明确目标。正如布莱尔所言：“大量合成分子固然重要，但若无明确应用方向，便只是徒增堆积。”化学还需担当编剧角色，探索新机制与生物学故事的潜力。
圣裘德化学生物学与治疗学系的托马索·库皮多（Tommaso Cupido）博士正是此功能的典范。库皮多团队致力于抑制DEAD-box RNA解旋酶——一类参与RNA加工和蛋白质组装多环节的酶。“这些马达蛋白与细胞生命同源，在约15亿年进化中变化甚微，”库皮多指出。
库皮多当前聚焦于一种儿童癌症潜在治疗靶点的特定解旋酶。但传统上，找到仅靶向单一酶的选择性分子极具挑战性。历史成功匮乏迫使团队另辟蹊径。
“我们完全不清楚靶向这些蛋白的分子应为何种形态，也无化合物结合的结构信息，”他解释道。“无法通过分子相似性构建——这曾是经典方法。”
研究人员转而利用该蛋白功能中先前未知的特性，由此开发新作用机制故事。“这些蛋白高度动态，随活性周期改变形态，”库皮多说明。“我们意识到这或许才是关键。”
团队筛选化合物数量有限，但强调化学多样性——涵盖筛选库中化学物质的形状、尺寸及组成差异。化合物多样性越高，越可能发现具新作用机制或靶向全新领域的分子。最终，此策略取得突破，研究人员找到一种靶向酶先前未知状态的化合物。
如同所有初稿，该命中化合物并不完美，却为库皮多团队提供了优化起点。“此分子初始效果极差，但这正是意义所在，”他坦言。“它赋予我们机遇，因该机制支持选择性并能靶向动态蛋白。”如今手握潜力分子，研究人员可调整其结构与活性，充分探索其生物学故事。
综上，这些研究彰显了化学在药物发现幕后的驱动力量。从合成分析海量分子、开发更高效精准的筛选方法，到深入挖掘其生物学故事，化学贯穿始终。
灯光，摄影，（作用机制）开拍！
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