科学上的重大突破有时源于微小的变化、好奇心以及一点运气。俄勒冈健康与科学大学研究人员的一项新研究表明，对已知化合物进行单原子替换，创造了一种实验性抗癌分子，其作用机制完全不同且性能更优。
尽管药物研发需要大量智慧，但没有一点运气，你可能走不了太远。俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所的张雅丽（Yali Zhang）及其同事近期在《Cell Reports Medicine》杂志上发表的一项研究提供了一个很好的例子：对一种常见天然产物进行微小的原子级修改，产生了一种结构相似但特性大不相同的实验分子。该分子有望通过一种完全不同的机制来对抗癌症。
乳腺癌有多种类型，主要由肿瘤细胞表面的受体决定。最常见的是雌激素、孕激素和HER2的激素和生长因子受体。这些受体的模式决定了癌症的行为方式以及哪种治疗方法最有效。例如，由雌激素、孕激素或HER2驱动的癌症可以用靶向药物治疗，但缺失所有三种受体的肿瘤——被称为三阴性乳腺癌——更难治疗，一直是密集研究的重点。
一些这类侵袭性癌症与遗传性BRCA突变有关，这也限制了治疗选择。这些癌症往往依赖改变后的能量使用方式来生存，严重依赖糖酵解，这是一种即使在有氧条件下也能快速产生能量的方式。
张的研究小组着手改进鬼臼毒素，这是一种长期以来以其抗癌活性而闻名但也因其毒性而著称的天然产物。该化合物源自北美鬼臼植物的根部，这是一种传统药用来源，也曾催生了依托泊苷和替尼泊苷等几种重要化疗药物。鬼臼毒素通过直接结合到β-微管蛋白的活性位点（这被称为正构位点）发挥作用，这也是秋水仙碱（一种秋番红花生物碱，长期以来用于治疗痛风，后来发现能结合微管蛋白并阻断微管组装）所靶向的区域。
研究人员旨在通过微妙的原子变化使分子更安全、更有效，且更易溶于水——这一概念被称为生物等排，即用另一个原子或基团替换一个原子或基团，以微调分子的行为。在这种情况下，他们在环系统中引入了一个氮原子，并用环戊烷环替换了富含氧的亚甲基二氧基团（如图1所示）。
图1。（左）鬼臼毒素，一种有毒、难溶的微管蛋白抑制剂。（右）氮杂鬼臼毒素（SU212），一种毒性较低的生物等排体，不再结合微管蛋白。蓝色方框和红色圆圈突出了两个分子之间的结构变化。
这些小调整本意是提高稳定性并减少副作用，但也带来了意外惊喜。这种修饰后的分子，也称为SU212，完全不再作用于微管蛋白。相反，它结合到参与癌症代谢的另一种蛋白质——烯醇化酶1（ENO1）上。SU212不是阻断细胞分裂，而是破坏了肿瘤的能量供应。SU212在ENO1的非正构位点作用，导致酶分解，从而在实验模型中减缓了三阴性、HER2阴性乳腺癌的生长和扩散，且在培养的细胞和小鼠中表现出最低的毒性。
这一意外发现，在药物研发中并非前所未有。卡巴吗啡的创制——一种氮取代的吗啡衍生物——产生了一种保留镇痛特性同时降低成瘾潜力的化合物。同样，SU212的设计将一种已知的细胞毒素转变为代谢抑制剂，说明药物化学的进步往往源于精心设计与幸运发现的结合，即智慧与运气。
现在，需要更多的运气。从实验化合物到获批药物是一条漫长而危险的旅程。
注释：
[1] 有时，分子的特性可以通过单原子变化得到改善，原因并非直接结合。例如，不影响分子如何与其靶标相互作用的原子可以被修改，以改善溶解度、稳定性或合成的难易程度。这是同一个概念。
[2] 在细胞和动物模型中，SU212抑制了三阴性乳腺癌细胞中的糖酵解和能量产生，降低了ATP和乳酸水平，并促进了ENO1的蛋白酶体降解，而对正常细胞影响甚微。这些细节超出了本文的范围。
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