最新Boltz开源模型能够针对多种"任何"模态设计治疗药物，并对多种现实世界中的挑战性靶点进行了实验验证
作者：Fay Lin博士
2025年10月27日
BoltzGen提供了一个设计规范界面，使药物开发者在追求其感兴趣的治疗问题时能够灵活且精准地控制结构[来源：MIT]
自2024年11月Boltz-1作为一款完全商业可用的AI模型首次亮相，实现了AlphaFold 3级别的生物分子复合物3D结构预测精度以来，麻省理工学院(MIT)研究团队不断推进，推动了开源AI药物发现的新标准。
由MIT博士生、第一作者Hannes Stärk领导的Boltz系列模型最新更新——BoltzGen，通过从结构预测推进到通用治疗设计，拓展了可药物靶点范围。它适用于任何格式，包括纳米抗体、微型结合体和二硫键结合肽，并能针对核酸、小分子以及有序和无序蛋白质等多种靶点。
该研究描述于一篇尚未经过同行评审的预印本中。该模型在高度宽松的MIT许可下提供，允许商业药物开发者在内部使用该模型并应用自己的专有数据。MIT研究团队包括Stärk的联合指导教授、AI与健康特聘教授Regina Barzilay博士以及电气工程与计算机科学教授Tommi Jaakola博士。
目前，由26个学术和行业合作者组成的大规模网络正在对BoltzGen设计进行湿实验室验证，初步结果显示其具有纳摩尔亲和力，涵盖多种治疗相关功能，包括抗菌作用、癌症治疗、抗体设计等。合作者包括加州大学旧金山分校(UCSF)药学化学教授、从头蛋白质设计的最早先驱之一William Degrado博士，以及哈佛大学遗传学和医学教授、著名癌症研究者Matthew Meyerson博士。
Barzilay表示，尽管AI迄今为止是一种强大的辅助技术，但BoltzGen为尚未出现的突破性药物提供了验证点。
"除非我们确定不可药物靶点并提出解决方案，否则我们不会改变游戏规则，"Barzilay说。"这里强调的是未解决的问题，这使得Hannes的工作与其他领域的工作有所不同。"
Zetta Venture Partners的董事总经理Dylan Reid强调了通用模型（如BoltzGen）在拓展可药物领域方面的价值。
Reid告诉GEN："短期内，将受益于抗体式从头设计进展的靶点和药物模式范围即将大幅增加。从长远来看，我们理解和调节疾病生物学的方式可能会大大扩展我们今天所考虑的可药物蛋白质组。"
通用语言
随着药物发现面临平庸的10%成功率，以原子精度命中正确靶点以实现治疗效果仍然是一个关键挑战。虽然当今的研发流程依赖于资源密集型的实验筛选来确定有希望的药物候选物，但全原子折叠模型（如Boltz-1（结构预测）和Boltz-2*（结合亲和力预测））的崛起正努力成为缩短时间线和降低成本的强大工具。
BoltzGen通过使用纯粹基于几何的残基类型表示同时进行结构预测和设计，建立在这些模型之上。为了使药物开发者在追求其感兴趣的治疗问题时能够灵活且精准地控制结构，该模型提供了一个针对各种约束条件（包括共价键、结构基团和结合位点）的设计规范界面。
尽管当前蛋白质设计模型在学术界和工业界非常广泛，但大多数仅限于专业模态，例如蛋白质结合体（BindCraft）、抗体（Chai Discovery的Chai-2）以及微型结合体和大环（Latent Labs的Latent-X）。相比之下，在模型仍为专有的行业中，BoltzGen为结合体设计提供了易于访问的"通用语言"。
从头设计的成功
BoltzGen设计自然界中不存在的结合体（或从头设计），这一概念经历了炒作与现实的辩论，最近由诺贝尔奖得主David Baker解释。
虽然从头设计的全部影响来自于超越训练数据的外推能力，但许多蛋白质设计方法都是在蛋白质数据库(PDB)中有密切相关的复合物的靶点上进行测试的。PDB是一个包含研究人员50多年来编译的20多万个实验衍生蛋白质结构的数据库。
为了评估分布外泛化能力，研究人员为9个疾病相关靶点生成了15个BoltzGen纳米抗体设计的小样本，这些靶点与整个PDB中已知结合体或结合位点的任何靶点的序列相似性低于30%。值得注意的是，9个靶点中有6个获得了纳摩尔级别的结合亲和力。
根据Jaakola的说法，从例子中学习物理原理支持了模型成功的泛化能力。"当你拥有多样化的任务集时，你就保证了模型学习更多物理相互作用，从而可以带来更高质量的设计，"他解释道。
综合来看，Jaakola强调，AI模型（如BoltzGen）的前景是让我们迈出一步，超越"对我们已知内容的微调"。
"这些都是现实世界中目前没有已知结合体的靶点，"Jaakola继续说道。"鉴于它们更具挑战性，并非所有设计都成功，但我们正在推动这些模型应如何使用的极限。"
Boltz-2开发者Regina Barzilay博士(MIT)、Gabriele Corso博士(MIT)和Najat Khan博士(Recursion)将在GEN的虚拟活动"AI在药物发现中的现状"上发言，该活动将于10月29日直播。注册免费。
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