研究背景
外周动脉疾病患者癌症风险显著升高。造血干细胞（HSPC）的衰老相关改变（如炎症和髓系生成增加）同时参与心血管疾病和癌症进展，但其在心血管疾病驱动肿瘤进展中的作用尚不明确。本研究通过构建后肢缺血（HLI）小鼠模型，结合单细胞测序和染色质可及性分析，系统解析缺血损伤如何重塑造血系统并促进肿瘤生长。
核心发现
- 缺血诱导髓系偏倚
HLI小鼠模型显示，缺血刺激导致CD150hi髓系偏向造血干细胞比例显著上升，表现为单核细胞/中性粒细胞输出增加而淋巴细胞减少。骨髓移植实验证实这种表型具有长期可传递性，提示缺血引发造血系统的表观遗传重编程。
- 肿瘤微环境免疫抑制
缺血组肿瘤中髓系细胞（单核/巨噬/中性粒细胞）和调节性T细胞（Treg）富集，同时CD8+ T细胞活性显著下降（表现为颗粒酶B表达降低）。HLI与肿瘤的协同作用导致NLRP3炎症小体、血小板反应蛋白-1（THBS1）等衰老相关分子特征增强。
- 表观遗传调控机制
多组学分析揭示，缺血诱导单核/树突祖细胞（MDP）中NLRP3基因位点染色质开放性增加，同时IRF/STAT/SPI转录因子家族活性增强而CEBP家族活性减弱，这种表观遗传重构推动髓系生成向慢性炎症状态倾斜。
- 临床转化潜力
研究发现缺血训练的骨髓移植可使受体小鼠肿瘤体积加倍，提示靶向炎症通路（如IL-1信号）可能成为心血管疾病相关癌症的干预新策略。
方法创新
- 多组学整合分析：结合单细胞RNA测序和染色质可及性测序（snATAC-seq），首次在单细胞水平解析HLI与肿瘤的协同作用。
- 功能验证体系：通过骨髓移植实验证实缺血诱导的造血干细胞改变具有长期致瘤性。
- 时空动态追踪：利用轨迹分析（Slingshot）刻画髓系分化过程中炎症基因表达的时序变化。
研究意义
本研究首次建立"缺血-造血衰老-肿瘤促进"的因果链条，揭示心血管疾病与癌症交叉对话的新机制。为动脉硬化患者的癌症筛查及靶向炎症治疗提供理论依据，同时提示表观遗传调控是连接环境应激与疾病演进的重要桥梁。
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