肿瘤细胞在缺失CDK12时（上图）的STING活性明显高于对照组。承蒙Arul Chinnaiyan提供
免疫疗法通过激活人体免疫系统识别并清除癌细胞，其中免疫检查点抑制剂是最主要的治疗手段之一。免疫检查点作为免疫系统的天然调控机制，能防止免疫反应过度损伤正常细胞。治疗药物通过阻断这类检查点，可抑制那些阻止T细胞攻击癌细胞的蛋白活性，使免疫细胞更有效地清除肿瘤。
然而，许多患者对这种疗法存在耐药性，这成为临床治疗的重大挑战。
密歇根大学研究人员主导的最新研究发现，靶向CDK12及其同源基因CDK13可显著激活干扰素基因刺激因子（STING）信号通路，从而增强免疫治疗效果。该成果发表于《临床研究杂志》。
此前，密歇根大学团队曾发现一种新的侵袭性前列腺癌亚型，并证实CDK12基因缺失的患者更易发生转移。这一发现促使研究团队深入探索CDK12的功能机制。
通过临床前模型研究，他们发现靶向CDK12/13会导致STING通路激活。具体过程为：CDK12缺失会触发其他促癌基因表达，这些基因在试图生成蛋白时的过度表达与快速DNA复制产生冲突，导致DNA损伤。在先前研究中，团队已发现CDK12/13失活与晚期前列腺癌中T细胞浸润增加相关。为探究免疫系统与CDK12/13的关联，研究人员分析了转移性前列腺癌样本，比较CDK12活性与失活状态下的差异。
在涵盖多种癌症类型的临床样本中，研究显示CDK12和CDK13同时失活与更高STING活性及更佳免疫治疗效果密切相关。研究人员使用CDK12/13降解剂在临床前模型中验证了这些发现。接受该分子治疗的小鼠表现出显著的STING活性增强，这种增强源自肿瘤细胞内DNA片段释放，而DNA片段释放是CDK12/13缺失引发DNA损伤的直接结果。
STING通路激活不仅招募T细胞聚集肿瘤部位，还显著提升其对免疫检查点阻断的敏感性，揭示了一种改善现有癌症治疗的新策略。
该研究通讯作者、密歇根大学病理学教授Arul Chinnaiyan表示："现在的问题是这种效果能否在临床试验中得到验证。我们期待未来CDK12/13降解剂能与免疫检查点抑制剂形成有效的联合治疗方案。"
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