根据今天发表在《JACC：基础到转化科学》上的一项研究，曲美替尼（Trametinib），一种丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂，可以减少由RAS/MAPK通路致病变异引起的儿童严重肥厚型心肌病（HCM）的死亡率和发病率。该研究为针对RASopathy相关疾病提供强有力的证据，这类罕见疾病通常会导致危及生命的并发症。
“我们的发现代表了治疗儿童HCM的重大突破，尤其是那些因RAS/MAPK通路遗传变异而患有严重形式疾病的患者，”该研究的共同作者、蒙特利尔CHU Saint-Justine的心脏病学家Gregor Andelfinger博士表示，“我们观察到曲美替尼的积极结果，为那些病情对标准疗法无效的儿童提供了一种急需的医疗解决方案。”
肥厚型心肌病（HCM）是一种心脏肌肉异常增厚的病症，在儿童中尤其危险，可能导致心力衰竭或早逝。约有20%的RASopathy患者患有HCM；RASopathy相关的HCM通常由RAS/MAPK信号通路中的基因突变引起，这种通路调节细胞生长和发育。它通常是更严重的HCM形式，具有更高的死亡率。直到现在，对于严重RASopathy相关HCM（RAS-HCM）的儿科患者的治疗选择非常有限。
该研究涉及61名患有严重RAS-HCM的儿童，其中30名接受曲美替尼治疗，31名接受标准护理。结果显示，曲美替尼组在死亡、心脏移植或心脏手术需求方面的结果显著减少。虽然常见的副作用包括皮肤和黏膜问题，但这些副作用是可以控制的，未观察到威胁生命的不良事件。
“这项研究提供了关键证据，表明像曲美替尼这样的靶向治疗可以显著改善患有严重HCM的儿童的预后，”Andelfinger说，“它强调了开发针对RASopathy和其他罕见疾病的基因型特异性疗法的重要性。”
JACC：基础到转化科学的主编Douglas Mann博士评论道：“Andelfinger及其同事的研究为治疗儿童RASopathy相关HCM提供了令人兴奋的数据。RASopathy是一组由调节Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的基因突变引起的罕见遗传疾病。”
鉴于该病症的罕见性和现有疗法的缺乏，我们觉得有必要发表这篇论文，希望它能推动该领域的进展，为未来的随机临床试验提供基础，以明确评估曲美替尼在儿童HCM中的安全性和有效性，Mann补充道。
研究局限性包括设计上的潜在偏差和对照组数据收集不完整。此外，曲美替尼组包括之前进行过心脏手术的患者，这可能影响结果。较短的随访时间也可能低估长期副作用。最后，该研究未能确定曲美替尼治疗RAS-HCM的最佳剂量。
参考文献：
Cordula M. Wolf, Martin Zenker, Olga Boleti, Stefan Rupp, Andreas Hahn, Anja Hanser, Michael Hofbeck, Jos M.T. Draaisma, Floris E.A. Udink ten Cate, Alessandro Mussa, Giovanni B. Ferrero, Laurence Vaujois, Marie-José Raboisson, Marie-Ange Delrue, Christopher Marquis, Yves Théoret, Soujanya Bogarapu, Adrian Dancea, Mette Moller Handrup, Mariska Kemna, Tiina Ojala, Niti Dham, Frank Dicke, Tim Friede, Juan Pablo Kaski, Bruce D. Gelb, Gregor Andelfinger. Impact of MEK Inhibition on Childhood RASopathy-Associated Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC: Basic to Translational Science, 2024. DOI: 10.1016/j.jacbts.2024.10.002.
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