亮点
- 脑发育按照精确的顺序进行，由转录因子程序指导，并受到调控染色质可及性和基因表达动态的表观遗传障碍的约束。
- 染色质调节因子建立作为发育时钟的特殊染色质状态，使生长、分化和成熟程序能够逐步激活。
- 这些基于染色质的机制的破坏导致多种神经发育障碍，并通过产生停留在原始、前体样状态的细胞驱动儿科脑肿瘤。
- 识别共享的下游通路和表观遗传脆弱性可以促进生物标志物的开发，并为多种神经发育障碍和儿科脑肿瘤提供治疗策略。
摘要
神经发生需要基因表达的精确协调，这一过程由Polycomb (PcG)和Trithorax (TrxG)组蛋白调控。在这篇综述中，我们讨论了这些蛋白如何平衡干细胞维持与神经元分化，以及这些过程的破坏如何可能导致神经发育障碍和儿科脑肿瘤。最近的研究揭示了PcG–TrxG动态和准备/双价染色质状态如何调控发育时机和谱系选择。这些表观遗传动态的失调会干扰神经元成熟，并可能在儿科脑疾病中驱动异常的发育程序。这些见解揭示了PcG–TrxG失衡如何改变发育轨迹，并将染色质失调与疾病联系起来。这些表观遗传通路是神经发育障碍和儿科脑肿瘤的有希望的治疗靶点。
关键词
- 表观遗传学
- 神经发育障碍
- 脑肿瘤
- 基因调控
- 神经干细胞
- 神经发生
图1：PcG和TrxG蛋白控制神经发生和胶质发生的进程
图注：PcG和TrxG蛋白平衡干细胞的自我更新。PRC1和PRC2调控从神经发生到胶质发生的转变，而TrxG蛋白（包括UTX）促进神经发生和神经元成熟。TrxG和PRC2调节神经元成熟。PRC2促进少突胶质细胞谱系，同时抑制星形胶质细胞命运。与PRC2相比，不同TrxG蛋白在神经发育中的特定功能仍未明确定义。尖头箭头表示促进过程，钝头箭头表示抑制。
图2：细胞命运转变期间调控双价染色质的机制
图注：双价基因在启动子处同时标记有H3K27me3和H3K4me3，由PcG和TrxG蛋白建立。H3K4me3和H3K27me3通过抑制DNA甲基转移酶(DNMTs)在CpG位点的DNA甲基化，防止基因的不可逆抑制。双价基因与在转录起始位点(TSS)具有丝氨酸5磷酸化(RNAPII-pS5)的准备/暂停RNA聚合酶II结合，反映了转录启动但仍受抑制的状态。在细胞命运改变时，双价性可以通过不同的机制解决。激活的基因经历赖氨酸去甲基酶6A (KDM6A/UTX)的H3K27me3去甲基化，转换为单值H3K4me3状态，并通过延长RNAPII-pS7/2实现活跃转录。一些基因可能采用双区染色质，其特征是启动子处有H3K27ac和H3K4me3，而基因体中有H3K27me3。H3K27me3可能暂时暂停RNAPII的延伸，确保只有在强激活信号下才能进行稳健的转录。与从双价状态解决的基因相比，双区基因与更高的转录输出相关。相比之下，具有不可逆抑制的基因经历H3K4me3去甲基化，被H3K27me3占据，并允许CpG甲基化。这些事件强化了长期的基因抑制并稳定了细胞命运承诺。
术语表
双区染色质 - 这种染色质状态定义为启动子处存在H3K27ac，基因体中有H3K27me3，允许精细调节、快速基因激活。
双价染色质 - 这种染色质状态的特征是在同一启动子上同时富集H3K4me3和H3K27me3，使基因保持准备快速激活的状态。
染色质 - 染色质由包裹在组蛋白八聚体周围的DNA组成，进一步压缩成染色体内的更高阶三维结构。
染色质可及性 - 染色质可及性指染色质的结构开放性，允许蛋白质（如转录因子）与DNA结合。
染色质修饰剂 - 改变染色质结构组织或化学修饰DNA或组蛋白尾部而不改变潜在DNA序列的酶。
表观遗传屏障 - 一种利用染色质修饰剂建立"准备"状态的调控机制，防止基因激活，直到适当的信号触发其移除，以确保精确的时序控制。
准备状态 - 一种表观遗传状态，基因保持低表达状态，但准备对动态发育和环境信号做出快速激活响应。
单细胞转录组学/表观基因组学 - 在单个细胞中分析RNA转录本或表观遗传标记的技术，以揭示细胞异质性并识别不同群体。
时空身份 - 神经前体细胞(NPCs)的特性，整合了它们在空间（脑区）和时间（发育阶段）上的位置，以指定其发育潜能，从而协调特定神经元或胶质亚型何时何地生成，并实现对谱系结果的精确控制。
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