流经你血液的化学物质讲述着仅凭DNA无法表达的故事。它们反映了你的饮食、身体功能状况，甚至能在症状出现前很久就揭示潜在疾病。如今，有史以来规模最大的人类新陈代谢遗传学研究揭示了基因如何深刻地塑造这些化学信号。
由爱沙尼亚塔尔图大学(University of Tartu in Estonia)研究人员领导的这项研究分析了619,372人的遗传和代谢数据。通过结合爱沙尼亚生物银行(Estonian Biobank)和英国生物银行(UK Biobank)的信息，科学家创建了迄今为止最详细的地图，展示了基因差异如何影响血液中循环的数百种物质。
研究结果揭示了数万个此前未知的基因与代谢之间的关联。它们还挑战了一些关于疾病风险的长期假设，并可能指导未来的药物开发。
"这一数据集为我们更深入理解各种疾病的病理生理学以及更精确地识别其因果因素和可靶向药物因素提供了广泛基础，"塔尔图大学转化基因组学教授Priit Palta表示。
理解人类化学的宏大努力
多年来，科学家们一直使用全基因组关联研究(GWAS)来识别与疾病相关的遗传因素。许多此类研究现在包括超过一百万名参与者。然而，专注于代谢特征的研究规模一直小得多。
这一差距限制了科学家理解基因如何影响维持身体功能的数千种分子的能力。
为克服这一挑战，研究人员结合了爱沙尼亚生物银行的185,352名参与者和英国生物银行的434,020名个体的数据。这些数据集共同提供了前所未有的统计能力。
研究团队检查了血液样本中测量的249种循环代谢特征。这些特征包括胆固醇颗粒、氨基酸、葡萄糖相关化合物、脂肪以及反映身体代谢健康的许多其他分子。
"虽然标准血液检测仅提供少数几种标志物的信息，但我们更广泛、更详细地研究了新陈代谢，"生物信息学初级研究员Ralf Tambets表示。
发现超过88000个基因关联
研究结果的规模令人瞩目。
研究人员在研究人群中发现了88,604个基因变异与代谢特征之间的关联。这些关联来自8,398个不同的基因区域。
与早期研究相比，新分析极大地扩展了科学知识。与一些先前研究相比，检测到的关联数量增加了约十倍。
研究人员还发现了数千个此前未知的遗传信号。根据特定的代谢特征，27%至85%的关联此前从未被报道过。
重要的是，许多这些发现来自于低频基因变异。这些不常见的变异在不到1%的人群中出现，在较小的数据集中往往难以察觉。
由于研究包括了超过60万名参与者，科学家能够自信地检测到这些罕见信号。
超越简单关联
发现基因关联只是第一步。遗传学中最大的挑战之一是确定所发现的关系是否真正反映了因果关系。
"当你发现这么多关联时，首要任务是理解什么是原因，什么是结果。并非所有88,000个关联都意味着单个基因直接影响许多代谢物，大多数反映的是非常间接的影响，"生物信息学副教授Kaur Alasoo解释道。
为理清这些关系，研究人员使用了先进的计算技术和统计精细定位方法。这些方法帮助确定了哪些基因和生物通路最可能对新陈代谢产生直接影响。
计算工作量巨大。科学家分析了数百万个基因变异与数百个生物标志物的关系。塔尔图大学计算机科学研究所的生物信息学家在处理和解释数据方面发挥了核心作用。
这项工作凸显了现代生物学如何日益依赖于复杂的计算能力与实验室科学的结合。
罕见变异提供宝贵线索
一项重要发现涉及罕见和低频基因变异的作用。
研究表明，与常见变异相比，这些不常见变异更可能改变蛋白质结构或破坏基因功能。这使它们特别适合用于识别生物机制。
研究人员在几个著名的代谢基因中发现了变异，包括影响胆固醇和脂质代谢的PCSK9、ABCA1和ANGPTL4。
他们还发现了与氨基酸代谢和能量产生通路相关的变异。
这些发现为哪些基因直接控制代谢过程提供了更清晰的线索，并可能最终成为新药物的靶点。
关于糖尿病的意外发现
研究最重要的发现之一涉及支链氨基酸(BCAAs)。
先前的研究一直表明，支链氨基酸水平升高的人患2型糖尿病的风险更高。许多科学家想知道降低这些氨基酸是否有助于预防该疾病。
乍看之下，新数据集似乎支持这一想法。研究人员发现了许多影响BCAA代谢的基因变异。
然而，深入分析讲述了一个不同的故事。
通过使用先进的因果推断方法，科学家发现这种关系可能并非直接因果关系。换句话说，升高的BCAA水平可能只是表明潜在的代谢问题，而非直接导致糖尿病。
"仅靠大型数据集不足以揭示因果关系，你还需要对生物机制有非常深入的了解，"Alasoo指出。
这一发现具有实际意义。它表明通过药物简单降低BCAA水平可能不会降低糖尿病风险。
对心脏病的新见解
该研究还探讨了代谢特征如何与心血管疾病相关联。
研究人员发现，许多代谢标志物与冠状动脉疾病(coronary artery disease)共享遗传信号。他们确认了几种已确立的关系，包括低密度脂蛋白(LDL)胆固醇在增加心脏病风险中的作用。
研究团队还调查了已被降胆固醇药物靶向的基因。
他们的分析支持了现有证据，表明HMGCR、LDLR和PCSK9等基因影响心血管风险。这些发现强化了他汀类药物和PCSK9抑制剂等广泛使用治疗的生物学基础。
通过识别脂质代谢中涉及的其他通路，该研究可能帮助科学家在未来发现新的治疗靶点。
为未来研究构建路线图
该研究提供的不仅仅是一份基因发现列表。它为全球科学家创建了一个强大的资源。
研究人员已发布其汇总统计数据，并构建了在线工具，允许其他研究人员探索这些发现。
该数据集将支持未来对心血管疾病、2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪肝疾病以及许多其他状况的研究。
Palta强调，这一资源出现在一个关键时刻。
"这对于研究心血管疾病特别有价值，心血管疾病仍然是爱沙尼亚和欧洲过早死亡的主要原因，同时也可用于调查代谢功能障碍相关脂肪肝疾病等健康状况，这些疾病正变得越来越普遍，并在更早的年龄出现。"
研究的实际意义
这项研究创建了有史以来最全面的人类基因如何影响新陈代谢的地图之一。这些知识可以帮助科学家更好地理解为什么有些人会患病，而其他人即使生活方式相似也能保持健康。
这些发现可能改善结合遗传信息与代谢测量的个性化风险评估工作。由于血液代谢物既反映生物学又反映日常习惯，它们可以提供比单独遗传学更丰富的健康图景。
该研究还帮助研究人员区分仅仅是伴随疾病的生物标志物和那些积极促成疾病的标志物。这种区分对于开发有效治疗至关重要。通过识别真正驱动疾病的通路，科学家可以专注于成功几率更高的药物靶点。
在接下来的几年里，该数据集可能会加速对心脏病、糖尿病、肝脏疾病以及许多其他代谢状况的研究。随着生物银行继续扩大并变得更加多样化，类似的方法可以帮助医学向真正个性化的预防和治疗策略迈进。
研究结果已在线发表在《Nature》期刊上。
原始报道"Massive blood study finds 88,000 new links between genes and metabolism"发表在The Brighter Side of News。
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