人类女性出生时就拥有其一生中所有的卵细胞。这些卵细胞没有再生的可能性。鉴于这一限制，这些生殖细胞必须保持健康和活力数十年，直到它们被需要来形成胚胎。无论受精卵细胞的"年龄"如何，所产生的胚胎都具有新生细胞的特征，这表明存在对抗细胞损伤并保持卵细胞新鲜的机制。那么，究竟是什么过程驱动了人类卵细胞的长期存活呢？
位于西班牙基因调控研究中心的卵细胞生物学家Elvan Böke专门研究这一课题。健康的细胞具有识别和清除错误折叠、受损或不必要的蛋白质的能力。细胞衰老的一个共同特征就是细胞内蛋白质降解机制的失效。在之前对小鼠卵细胞的研究中，Böke和其他研究人员发现这些细胞依靠两种关键适应机制来保持细胞质的清洁：它们会储存并在囊泡中降解蛋白质聚集体，并且含有寿命特别长的卵细胞蛋白质。
然而，人类卵细胞如何维持蛋白质稳态仍不清楚。从老鼠的数据推断，科学家们曾认为人类卵细胞通过增强蛋白质降解来保持健康。在一项新研究中，Böke及其团队推翻了这一理论，发现人类卵细胞实际上降低了它们的降解活动，并减弱了新陈代谢，以在其漫长的生命周期中最小化细胞压力。研究人员在《EMBO杂志》上发表了这些发现。对人类卵细胞长寿机制的深入了解可能会带来更好的生殖治疗手段。
Böke在一份声明中说："通过观察100多个新鲜捐赠的卵子，这是同类中最大的数据集，我们发现了一种令人惊讶的极简策略，帮助细胞保持多年纯净。"
研究人员首先研究了人类卵细胞降解蛋白质的方式，重点关注两个主要的废物处理途径——蛋白酶体和溶酶体。他们收集了来自21名捐赠者的100多个健康人类卵细胞；样本包括无法受精的未成熟卵子和可以受精的成熟卵子。为了可视化蛋白水解囊泡，研究团队向卵细胞中注射了标记溶酶体和蛋白酶体的染料。作为比较，研究团队还分析了附着在卵细胞上的体细胞。与啮齿动物的数据相反，他们观察到人类卵细胞在成熟过程中蛋白酶体和溶酶体的活性都降低了。Böke及其团队假设这可能是由于卵细胞自然蛋白质水平较低或其降解减少所致。为了区分这些发现，研究人员用抗体标记了未成熟和成熟卵细胞中的蛋白酶体和溶酶体成分。他们发现成熟的卵子比未成熟的卵子含有更少的溶酶体和蛋白酶体，这表明这些细胞降低了它们的降解机制。研究团队还观察到细胞膜中溶酶体染料的积累意外增加，这指向这些囊泡的胞外运输增加。
由于研究人员操作的是捐赠的人类卵子，他们想确认实验条件不会影响卵子的健康并歪曲这些结果。为此，他们进行了基于染料的配子线粒体膜电位评估——这是细胞代谢状态的衡量标准——并观察到细胞电位没有变化。然而，研究团队注意到随着卵子的成熟，这些值有所下降，这表明细胞在准备受精时变得不那么活跃。
面对这种细胞适应机制，那些被标记用于处理的蛋白质会发生什么呢？为了解答这个问题，Böke及其团队用染料标记了蛋白质聚集体——他们观察到这些聚集体被包装到溶酶体中。他们推测这些可能是被运输到卵细胞外进行进一步处理的膜附近囊泡。
Böke认为，人类卵细胞的低细胞器活性表明其代谢率低，从而防止了有害成分和活性氧物质的积累。这些发现可能导致更好的提高生育能力的技术，并提供对这些方法失败时会发生什么的更深入理解。"生育患者通常被建议随意服用补充剂来改善卵子代谢，但任何对怀孕结果有益的证据都很零散，"Böke说。"通过观察新鲜捐赠的卵子，我们找到了证据表明相反的方法，即维持卵子自然安静的代谢，可能是保持其质量的更好策略。"
参考文献：
- Pohl C, Dikic I. 细胞质量控制由泛素-蛋白酶体系统和自噬机制完成。
- Zaffagnini G, et al. 小鼠卵细胞在降解超级细胞器中隔离聚集的蛋白质。
- Harasimov K, et al. 哺乳动物卵巢中卵细胞的维持涉及极端的蛋白质长寿。
- Zaffagnini G, et al. 健康人类卵细胞的蛋白质稳态景观。
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