科学家已精确定位人类基因组中DNA最容易发生突变的特定区域。当RNA聚合酶打开DNA进行读取和复制指令时——即转录起始位点处——基因组特别容易受到损伤，偶尔发生不完美的修复可能导致永久性改变。科学家将这些位置称为“突变热点”，它们对于理解遗传疾病可能至关重要。
西班牙基因组调控中心的遗传学家多纳特·韦格霍恩表示：“这些序列极易发生突变，在整个人类基因组中与蛋白质编码序列同属功能最重要的区域。”
遗传突变通常发生在受损DNA无法正确自我修复时，导致基因组发生微小但不可逆的改变。大多数突变无害，对健康或发育没有影响；极少数突变可能有益，这些有利突变推动进化并增强生命适应变化环境的能力。但有害突变可能引发严重问题，甚至遗传给后代。全球估计有3亿人受罕见遗传疾病影响，因此理解人类基因组对突变的易感性对开发精准疾病研究模型至关重要。
在转录过程中——即DNA被复制成信使RNA分子时——基因组损伤会急剧增加。可将基因组想象为一本食谱，基因为其中的具体菜谱。RNA聚合酶打开“食谱”将菜谱抄录到便签纸（RNA）上，随后“食谱”闭合。这种操作每天在每个细胞中可能发生数十万次，过程中可能造成损伤。
韦格霍恩及其团队旨在探究转录起始处的额外磨损是否会导致不完美修复率升高——这类修复将转化为永久性基因突变。为验证此假设，研究人员深入分析了海量人类基因组数据集，追踪了22万多人中近1.5万个基因的极罕见变异（ERVs）。这些是已遗传数代的可遗传突变。
团队还检验了10项“三人组”研究的数据。此类研究通过测序父亲、母亲及其子女的基因组，识别子女未遗传的突变，即新生突变（DNMs）。换言之，该突变随机发生于精子、卵子或受精后。
在携带ERVs的人群中，研究人员在转录起始位点周围发现强烈且一致的突变热点。回归食谱类比，这如同厨师在翻开页面时撕破纸张，或酱汁滴落页面，修复损伤导致部分食材清单被遮盖或修改。然而在DNM研究中，该热点却神秘消失。若其真实存在，应同时出现在新生和遗传突变中。
答案来自11项已发表的嵌合突变研究。嵌合突变发生于胚胎受精后的早期细胞分裂阶段，每个人类都至少携带一个存在嵌合突变的细胞。当团队分析嵌合数据时，消失的热点重新出现——位置与ERV分析中的热点完全一致。
早期胚胎突变在转录起始位点聚集，但由于嵌合突变分布不均，易被误认为测序噪声，许多DNM研究流程会自动排除此类数据。韦格霍恩指出：“这些研究存在盲区。解决方法可包括分析突变的共现模式以检测嵌合突变，或重新审视数据，复查被弃用的、发生在热点影响最显著基因转录起始位点的突变。”
通过综合分析三组数据，研究团队揭示了转录起始位点易损性的机制。基因起始端是RNA聚合酶频繁暂停以短暂解旋DNA的繁忙、脆弱且复杂区域。该机制可能故障或使DNA暴露过久，导致损伤无法干净愈合而形成疤痕。
这一发现填补了关于DNA突变来源的认知空白，可能改进依赖新生突变数据的遗传疾病研究。该研究成果已发表在《自然通讯》期刊。
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