加州大学洛杉矶分校医疗中心与加州大学旧金山分校的最新研究揭示了为何某些脑细胞比其他细胞更能抵抗阿尔茨海默病及相关痴呆症标志性毒蛋白的积累，这可能为开发新型疗法提供关键靶点。
该发表于《细胞》杂志的研究采用基于CRISPR的新型基因筛选技术，在实验室培养的人类脑细胞中系统分析了控制tau蛋白在大脑中积累的细胞机制。此类蛋白可在脑内形成毒性聚集体，杀死神经元并导致额颞叶痴呆和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。tau蛋白是神经退行性疾病中最常见的聚集蛋白，但研究人员此前未能阐明为何某些类型神经元更易受侵害。
研究团队利用实验室培养的神经元和CRISPRi基因编辑工具，系统性地确定了影响tau蛋白积累的基因及细胞过程。研究发现名为CRL5SOCS4的蛋白复合物负责标记tau蛋白以启动降解程序。该成果表明，强化这种天然防御机制可能成为治疗神经退行性疾病的新策略——这类疾病影响数百万美国人却尚无有效疗法。
"我们希望弄清为何某些神经元易受tau蛋白积累影响，而其他神经元更具抵抗力，"研究第一作者、加州大学洛杉矶分校医疗中心神经病学助理教授阿维·塞缪尔森博士表示，"通过系统性地筛选人类基因组中近全部基因，我们发现了既符合预期又完全出乎意料的调控tau蛋白水平的通路。"
研究团队在人类干细胞衍生的神经元中运用CRISPR基因编辑技术，测试了单个基因敲降对毒性tau聚集体形成的影响。在鉴定出的1000多个基因中，CRL5SOCS4蛋白复合物被确认为关键角色——它能为tau蛋白添加分子标签，标记其接受细胞回收系统的清除。
尤为重要的是，对阿尔茨海默病患者脑组织的分析显示，CRL5SOCS4组分表达水平较高的神经元，即便在tau蛋白积累的情况下也更可能存活。
该研究还意外发现线粒体功能障碍与tau毒性之间存在关联。当研究人员干扰细胞能量工厂时，触发了约25千道尔顿大小的特定tau片段生成。该片段与阿尔茨海默病患者血液及脑脊液中发现的生物标志物NTA-tau高度相似。
"当细胞经历氧化应激（这在衰老和神经退行过程中很常见）时，会产生这种tau片段。我们发现此类应激会降低蛋白酶体——即细胞的蛋白质回收机器——的工作效率，导致tau蛋白被错误处理。"
加州大学洛杉矶分校医疗中心神经病学助理教授塞缪尔森博士表示
研究团队通过试管实验证实，这种异常tau片段会改变tau蛋白的聚集方式，可能影响疾病进展。
研究成果为药物开发提供了多个有前景的方向：增强CRL5SOCS4活性可帮助神经元更有效地清除tau蛋白，而维持应激状态下蛋白酶体功能的策略则可能预防毒性tau片段的形成。
"本研究特别有价值之处在于，我们使用了携带真实致病突变的人类神经元，"塞缪尔森说，"这些细胞天然存在tau蛋白处理的差异，使我们确信所发现的机制与人类疾病密切相关。"
研究同时彰显了系统性基因筛选揭示疾病机制的强大力量。团队鉴定出多个此前未与tau调控关联的意外通路，包括UFMylation蛋白修饰系统和参与构建细胞膜锚定的酶类。
尽管成果令人鼓舞，研究人员强调将这些发现转化为治疗手段仍需进一步研究。
本研究由Rainwater慈善基金会/tau联盟、美国国立卫生研究院等机构资助。
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