前列腺癌细胞中PKCλ/ι（蓝绿色）水平低，EZ2表达增加（洋红色）。图片来源：Dr. Tania Cid-Diaz
研究人员发现了酶EZH2在促进侵袭性、治疗抵抗性前列腺癌进展中的新作用。
他们的研究表明，针对EZH2的替代功能可以恢复雄激素受体抑制剂的有效性，并增强这些癌症中免疫疗法的潜力，为面临这一严峻诊断的患者带来新的希望。
治疗抵抗性前列腺癌的新见解
威尔康奈尔医学院的科学家们揭示了酶EZH2在推动治疗抵抗性前列腺癌中令人惊讶的作用。这一发现可能为治疗选择有限的患者开辟新的治疗方法，并标志着在了解晚期前列腺癌如何对雄激素受体靶向治疗产生抵抗方面取得了重大进展。
前列腺癌是男性因癌症死亡的主要原因之一，每年在美国夺去超过30,000人的生命。虽然大多数病例最初对阻断雄激素受体的疗法有反应，但有些肿瘤会适应并转变为一种高度侵袭性的治疗抵抗形式，称为神经内分泌前列腺癌。这种变异不再依赖雄激素信号传导，使其特别难以治疗。了解这种转变是如何发生的是研究人员和临床医生的首要任务。
揭示抵抗机制
由Maria Diaz-Meco博士和Jorge Moscat博士领导的新研究，两人都是威尔康奈尔医学院病理学系Homer T Hirst III肿瘤学教授，同时也是Sandra和Edward Meyer癌症中心的成员，于今天（11月20日）在《自然通讯》上发表。该研究发现，前列腺癌细胞中PKCλ/ι蛋白的缺失使EZH2能够驱动侵袭性生长，即使存在雄激素受体抑制剂也是如此。通常情况下，PKCλ/ι限制EZH2的活性。
然而，在PKCλ/ι缺乏且接受雄激素受体抑制剂治疗的细胞中，会产生一种具有不同功能的EZH2替代形式。这种形式的EZH2不是抑制肿瘤抑制基因，而是驱动快速蛋白质生产和激活如TGF-β等生长因子，从而在肿瘤周围创造一个促进癌症进展的环境，即使存在雄激素受体抑制剂也是如此。
前列腺癌治疗的新潜力
这项研究揭示了前列腺癌治疗抵抗的关键机制，Diaz-Meco博士表示：“通过了解EZH2在这种背景下的作用，我们可能能够重新使肿瘤对雄激素受体抑制剂敏感，或使癌症对靶向治疗（如免疫疗法）产生新的脆弱性。”
在临床前研究中，研究团队针对EZH2的替代活动评估了潜在的治疗解决方案。他们发现，抑制蛋白质合成或TGF-β通路可以有效逆转PKCλ/ι缺乏癌细胞的抵抗性。阻断EZH2的替代功能可以恢复对恩杂鲁胺等雄激素受体疗法的敏感性。此外，由于TGF-β与肿瘤中的免疫抑制有关，抑制这一通路可以增强对前列腺癌效果有限的免疫疗法的效果。
研究人员指出，PKCλ/ι的缺失在癌细胞中创造了独特的脆弱性，这表明将EZH2抑制剂与AR靶向疗法结合使用可以显著抑制肿瘤生长。然而，他们警告说，对于高PKCl/i水平的肿瘤，抑制EZH2有时可能会抵消治疗效果，强调了为PKCl/i水平降低的患者量身定制治疗的重要性。鉴于EZH2通路的复杂性，实现精确平衡至关重要，以避免逆转治疗效果。
对临床试验的影响
这项研究为临床试验奠定了基础，这些试验将结合雄激素受体抑制剂与EZH2或TGF-β抑制剂，用于治疗以PKCλ/ι缺乏为特征的治疗抵抗性前列腺癌患者。针对这些通路不仅有望克服AR抵抗，还可以扩大这种具有挑战性的癌症的治疗选择。
Moscat博士强调了这项研究背后的协作努力，这是建立在之前关于PKCλ/ι在癌症进展中作用的研究基础上的。该研究的共同第一作者包括博士后研究员Shankha Chatterjee博士、讲师Juan Linares博士、博士后研究员Tania Cid-Diaz博士和病理学和实验室医学研究助理教授Angeles Duran博士，他们都是Moscat和Diaz-Meco实验室的成员。
参考文献：2024年11月20日，《自然通讯》。
这项研究得到了美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所和国家一般医学科学研究所的资助，资助编号分别为R01CA246765、R01CA277857、R01CA265892、R01CA250025、R01CA275846、R50CA283476、R50CA265332、R01CA230913、P50CA211024、R37CA230617、R01CA276308、R01GM135362。
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