数十年前，治疗前列腺癌患者的肿瘤科医生如同在黑暗中摸索。他们知道，在放疗中添加激素治疗能比单独放疗更有效地杀死癌细胞，但对部分患者而言，这种附加治疗并未延长生存期或改善预后，反而使其承受类似更年期的副作用。
“每位患者的癌症都是独特的，我们如何确定哪种治疗最适合谁？”克利夫兰医学中心（University Hospitals’ Cleveland Medical Center）放射肿瘤学系主任丹尼尔·斯普拉特（Daniel Spratt）问道。
如今，前列腺癌基因检测首次实现了这一目标。对于前列腺切除术后癌症复发的患者，该测试能精准预测谁将受益于激素治疗、谁可安全跳过。为开发此测试，斯普拉特及其合作者借鉴了乳腺癌诊疗的成功经验。
前列腺癌复发的传统治疗方法
当前列腺癌术后复发时，医生必须决定仅用放疗还是添加激素治疗。传统上，他们依赖手术时间、显微镜下肿瘤形态及前列腺特异性抗原（PSA）血液水平等临床因素进行判断。
但这种方法存在主观性。“有些医生给每位患者都用，有些只给极少数人用，”斯普拉特表示。
结果导致治疗不一致，许多患者承受了激素治疗的严重副作用——包括骨质流失、体重增加、性功能障碍和情绪波动——而他们可能根本无法从中获益。长期激素抑制还会增加心脏病、认知障碍和代谢紊乱的风险。乳腺癌患者也曾面临类似困境，直到研究人员发现如何对肿瘤进行分类。
科学家如何在乳腺癌领域取得成功
与前列腺癌类似，乳腺癌也可能受激素驱动，特别是雌激素和孕激素。这些激素附着在癌细胞上，激活促进癌细胞生长和扩散的基因。激素治疗通过阻断此过程来抑制癌症发展。
但某些类型的乳腺癌和前列腺癌可通过其他途径生长，使激素治疗失效。对这类患者而言，激素治疗仅带来副作用而无任何益处。
乳腺癌医生早在数十年前就通过一项简单测试解决了“谁该接受激素治疗”的问题。病理科医生设计的该测试利用抗体附着在雌激素或孕激素受体上，使其在显微镜下可见。“若患者肿瘤为激素受体阳性，我们几乎总会推荐激素治疗，”加州大学旧金山分校（University of California San Francisco）乳腺癌研究员兼医师乔·钱（Jo Chien）表示。
然而，破解前列腺癌的难题更为复杂。高达99%的前列腺癌拥有激素受体，但许多肿瘤并不依赖激素生长。因此，仅检测癌细胞“是否拥有”激素受体无法区分哪些患者能从激素治疗中获益。
于是，科学家转而研究肿瘤激素受体的活跃程度——即其激活驱动癌症生长基因的效率——以判断激素治疗是否有效。但检测此指标需要基因检测等技术进步，这些技术后来也优化了乳腺癌诊断。“对前列腺癌而言，达到乳腺癌的同等水平花费了更长时间，”斯普拉特说。
彩色扫描电子显微照片显示两个处于细胞分裂末期（胞质分裂）的前列腺癌细胞。癌细胞以混乱失控的方式快速分裂，可能聚集成团形成肿瘤，侵入并破坏周围组织。
史蒂夫·格什梅斯纳，科学图片库
膀胱、前列腺和尿道的后视解剖图。前列腺癌影响男性生殖系统中位于膀胱下方的前列腺腺体，可能导致排尿困难及尿频增加。
阿斯克勒庇俄斯医学图集/科学图片库
自科学家首次对肿瘤进行激素受体检测以来，乳腺癌分类已取得显著进展。基因检测可分析肿瘤中激活的基因，反映癌症的侵袭性。具有相似基因活性的肿瘤行为类似，医生通过此特征可预测患者癌症的发展趋势。
例如，2002年开发的一项基因检测可预测乳腺癌肿瘤五年内是否扩散。传统评估（基于肿瘤大小等临床因素）准确率仅60%，而该基因检测对83%的肿瘤分类正确。
近十年来，乳腺癌诊疗日益个性化。“我们对肿瘤进行广泛分析，因为乳腺癌各亚型内部存在不同治疗途径，”钱解释道。例如PAM50基因检测通过分析50个基因将乳腺癌分为五种亚型。了解肿瘤亚型有助于医生判断预后——肿瘤扩散可能性及侵袭性——并据此定制治疗方案。
基因检测如何适配前列腺癌
医生科学家注意到前列腺癌与乳腺癌的相似性，将PAM50重新用于区分前列腺肿瘤。“尽管不完全重叠，但前列腺癌中多个基因表达相似，”斯普拉特表示。他与合作者随后针对前列腺癌优化了此测试。
“我们正为每位患者确定合适的治疗剂量，”密歇根大学（University of Michigan）放射肿瘤学家、PAM50研究共同调查员罗伯特·德斯（Robert Dess）表示，“既不想过度治疗，也不想治疗不足。”
利用PAM50，研究人员在前列腺切除术后复发患者中识别出两类截然不同的群体。一组肿瘤生长迅速，激素受体高度活跃且依赖睾酮。“这类细胞对睾酮更敏感，当激素治疗降低睾酮水平时，它们比其他前列腺癌亚型反应更强烈，”斯普拉特解释。另一组的激素受体活跃度低得多，肿瘤对激素抑制的反应也微弱。
在一项临床试验中，参与者被随机分配接受单独放疗或放疗加激素治疗。关键的是，该试验采用双盲设计。“我既不知道患者的PAM50评分，也不知道他们接受的药物，”德斯说。
研究人员按肿瘤亚型分析结果时，规律清晰显现：接受激素治疗联合放疗的睾酮依赖型患者五年无癌生存率显著提升至72%（基于血液检测），而单独放疗组仅为54%；但对激素不敏感型患者，激素治疗几乎无影响——联合治疗组70%无癌生存率与单独放疗组71%几乎持平，添加激素治疗完全无益。
鉴于试验的积极结果，PAM50制造商计划今年推出该测试以指导治疗决策。“我认为这将成为美国的标准诊疗测试，”斯普拉特预测。
其他专家也对结果表示关注。“这对领域是重大进展，因为激素治疗确实伴随副作用，”未参与PAM50研究的加州大学旧金山分校泌尿生殖肿瘤学家拉胡尔·阿加瓦尔（Rahul Aggarwal）表示。
未来展望
下一步是验证试验结果是否适用于其他患者群体：例如，PAM50能否为保留前列腺的初诊患者或已转移癌症患者选择最佳治疗？
尽管基因检测是重要环节，研究人员也在探索更快速精准的肿瘤分类方法——如利用人工智能分析癌组织数字病理切片。但传统前列腺癌分级方法仍有价值。“我们将所有信息整合以做出最佳决策，”德斯强调。
斯普拉特展望未来：激素治疗或可被完全取代，代之以诊疗一体化技术（theragnostics）——一种可注射辐射疗法，能从体内精准定位并摧毁前列腺癌细胞，同时保护健康组织。相比需从体外精准瞄准肿瘤的常规外照射放疗，该技术更为精确。其团队正在进行的临床试验已初显成效。
在多年治疗选择有限后，前列腺癌研究正迎来激动人心的时代。“基于基因组学和影像生物标志物的个性化治疗，无疑是领域过去及未来数年的发展方向，”阿加瓦尔总结道。
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