每年有数千万例感染，淋病是第二常见的报告性传播感染（STI）。仅在美国，每年就有超过60万例报告病例。如果不加以治疗，淋病可能导致严重的生殖健康问题，包括男女不孕和盆腔炎。该感染还会增加HIV传播的风险，如果病原体从生殖器或咽喉扩散到身体其他部位，可能会损害心脏并导致脑膜炎和败血症。更有效控制该疾病的主要挑战在于致病病原体淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）能够快速对新抗生素产生耐药性。
"佐利福沙星（zoliflodacin）和杰波地卡星（gepotidacin）这两种新口服抗生素最近已被批准用于治疗单纯性泌尿生殖系统淋病。这是30多年来首次开发出用于对抗该感染的全新抗生素类别。但如果广泛使用这两种抗生素，几乎可以肯定病原体最终会对它们产生显著耐药性。我们已经看到耐药性发展周期在一线药物推出后仅5-10年内就会出现，这种情况一再发生。为了在这场持续的军备竞赛中取胜，我们需要新的抗生素来填补研发管线。"
马萨诸塞州总医院（MGH）临床微生物实验室副主任、医学博士、哲学博士梅利斯·阿纳塔尔（Melis Anahtar）表示
目前，由哈佛大学威斯研究所（Wyss Institute）、麻省理工学院（MIT）和哈佛-麻省理工博德研究所（Broad Institute）核心教员詹姆斯·柯林斯（James Collins）博士领导的一项新研究发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上，该研究由阿纳塔尔、杰奎琳·瓦莱里（Jacqueline Valeri）和马杰德·莫达雷西（Majed Modaresi）牵头，提出了一种令人兴奋的新策略，能够识别可进一步开发为高选择性抗淋病奈瑟菌抗生素疗法的新化学化合物。研究初期，研究人员认为，具有抗菌活性的全新化学结构可能会显著降低抗菌耐药性发生的可能性，因为它们可能还会靶向病原体中不常见的细胞通路，而要识别这些结构，深度学习引导的抗菌发现方法可能是关键。
柯林斯表示："我们正处于一个极其重要的时刻，一个庞大的化学空间已经打开，其中可以合成数十亿种具有明确结构的化合物。这与机器学习能力的快速发展相吻合，使我们能够以非常特定的生物活性（如急需的新抗菌活性）为目标探索这一空间。"他是麻省理工学院医学工程与科学特米尔教授，也是哈佛-麻省理工博德研究所的成员。"这项研究建立在我们实验室利用人工智能对抗传染病的工作基础上，并将这一重点带到淋病奈瑟菌上，以帮助解决这一快速进化的病原体日益严重的抗菌耐药性危机。"
构建机器学习流程
为了建立这一方法的基础，研究团队首先在实验室检测中测试了38,650种小分子抑制淋病奈瑟菌生长的能力，然后使用这一数据集训练预测性深度学习模型。他们验证了该模型能够识别潜在的抗菌、类药物分子，其化学结构与常见抗生素不同。
在对该模型发现具有抗淋球菌活性的"隐藏宝石"的能力充满信心后，他们使用AI模型对一个更大的约600万种化合物的库进行虚拟筛选。这产生了213个候选化合物，他们进一步验证了这些化合物。经过一系列生长抑制和抗菌耐药性检测，以及排除具有不良毒性的化合物的细胞生物学检测，他们确定了两种化合物，这些化合物对多重耐药淋病奈瑟菌菌株具有良好的选择性和强效，并且自身引起的耐药性频率非常低。
阿纳塔尔表示："通过蛋白质组学方法，我们成功确定了我们最有希望的化合物A1的作用靶点，这是一种所谓的氨基噻唑化合物，具有此前未描述的抗淋球菌活性。它特异性结合并抑制淋病奈瑟菌构建细胞壁所需的丙氨酸消旋酶（alanine racemase）关键酶。"她补充说："我们使用遗传工具验证了A1对丙氨酸消旋酶的特异性，目前正在调查A1如何精确抑制其酶活性的过程。"多种现有抗生素抑制致病菌的细胞壁生物合成过程，但使用小分子特异性靶向丙氨酸消旋酶是该团队揭示的一种新机制。
从计算机模拟到体内
在下一个转化步骤中，研究团队调查了他们的化合物是否能在淋病奈瑟菌经常感染的阴道生理组织环境中表现出抗淋球菌活性。他们与威斯研究所创始主任、合著者唐纳德·英格伯（Donald Ingber）医学博士、哲学博士的团队合作，该团队此前已开发出人类阴道的微流控器官芯片模型，他们证明他们的第一种化合物MP20在引入设备并与阴道上皮细胞相互作用后，显著降低了病原体滴度。此外，在小鼠阴道感染模型中，他们在24小时内用第二种化合物A1进行五次治疗，与无抗生素对照组相比，显著降低了病原体浓度。
阿纳塔尔表示："虽然我们对A1的观察结果很有希望，但它需要通过药物化学和其他努力进行进一步验证和命中-先导优化，才能成为临床上相关的治疗淋病的抗菌药物。然而，我们基于深度学习的发现流程有潜力筛选更广泛、超大型、按需制造的化学文库，以识别意外的化学化合物，作为以淋病为重点的抗生素开发计划的新起点。"
英格伯医学博士、哲学博士（也是哈佛医学院和波士顿儿童医院血管生物学犹大·福克曼教授，以及哈佛约翰·A·保尔森工程与应用科学学院生物启发工程汉斯约格·威斯教授）表示："吉姆·柯林斯及其团队的这项研究再次展示了AI与高质量生物数据集相结合在发现潜在治疗化合物方面的巨大力量，否则这些化合物将完全无法触及。它还展示了威斯研究所如何将AI的关键进展与人体相关模型无缝整合，本例中是人类阴道芯片。"
该研究的其他作者包括阿提·克里希南（Aarti Krishnan）、尼娜·东希亚（Nina Donghia）、萨曼莎·帕勒斯（Samantha Palace）、埃里卡·郑（Erica Zheng）、阿坎克莎·古拉蒂（Aakanksha Gulati）、艾丽西亚·乔根森（Alicia Jorgenson）、阿比德米·朱奈德（Abidemi Junaid）、帕里亚特·班迪奥帕迪亚（Parijat Bandyopadhyay）、安德烈亚斯·卢滕斯（Andreas Luttens）、克里希纳·苏雷什（Krishna Suresh）、佩奇·爱德华兹（Paige Edwards）、费利克斯·王（Felix Wong）、张宇（Yu Zhang）、达尼洛·里茨（Danilo Ritz）、马加克斯·加博里奥（Margaux Gaborieau）、埃德蒙·洛（Edmund Loh）、马西米利亚诺·加埃塔尼（Massimiliano Gaetani）、玛丽-斯特凡妮·阿施特根（Marie-Stephanie Aschtgen）、阿米尔·阿塔·赛义（Amir Ata Saei）和约纳坦·格拉德（Yonatan Grad）。
来源
哈佛大学生物启发工程威斯研究所
参考文献
Anahtar, M. N., 等. (2026). 深度学习辅助发现对淋病奈瑟菌有效的抗生素. 科学转化医学. DOI: 10.1126/scitranslmed.ads4699.
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