植入骨科关节置换器、起搏器和人工心脏瓣膜等医疗设备的患者面临较小但显著的细菌感染风险。一旦感染，患者将被迫走上一条艰难的道路，需要进行"重做"（翻修）手术、长期抗生素治疗，严重情况下甚至需要截肢。如果感染在患者体内扩散，甚至可能致命。
"仅在美国，骨科外科医生目前每年进行约79万例全膝关节置换术和超过45万例髋关节置换术，其中高达2%至4%的植入设备会发生感染，"达拉斯德克萨斯大学西南医学中心助理教授、新研究的第一作者亚历山大·塔塔拉博士说，"这些数字本身凸显了寻找有效对策并迅速将其带给患者的紧迫性。"
研究人员长期以来一直致力于开发疫苗来保护患者免受金黄色葡萄球菌的侵害，这是骨科设备感染的主要原因。但迄今为止，尽管付出了大量努力并进行了多次由大型制药公司主导的临床试验，仍未能生产出有效的疫苗。
现在，哈佛大学怀斯生物启发工程研究所和哈佛大学约翰·A·保尔森工程与应用科学学院的临床研究人员和生物工程师开发了一种新型疫苗策略，有望解决患者设备感染的挑战。他们的方法使用可缓慢降解的可注射生物材料支架疫苗，这些疫苗配备了吸引和刺激免疫细胞的分子以及金黄色葡萄球菌特异性抗原。在骨科设备感染的小鼠模型中应用时，这些疫苗产生了有益的免疫反应，将细菌负荷降低了约100倍，效果远超寿命较短的传统对照疫苗。使用抗生素敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）细菌抗原制成的生物材料疫苗还能保护设备免受抗生素耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株的感染，这使得未来在骨科手术中广泛使用的现成疫苗成为一种有吸引力的可能性。相关发现发表在《美国国家科学院院刊》上。
该研究由怀斯研究所创始核心教员大卫·穆尼博士领导。他在怀斯研究所和工程与应用科学学院的团队此前已率先将基于生物材料的疫苗作为新型免疫疗法用于抗癌，并且最近还帮助预防大小动物模型中的败血症和感染性休克。穆尼的团队表明，这类疫苗可以高效激活免疫系统对抗肿瘤细胞和病原体。
"在这项研究中，我们观察到了涉及特定T细胞群的免疫反应类型，这些反应可能在临床试验中接种传统疫苗的患者中缺失，此外还有可溶性疫苗配方也能产生的金黄色葡萄球菌特异性抗体反应，"穆尼说，"结合从金黄色葡萄球菌物种中优化的抗原集合，我们的方法可能引领新型生物材料疫苗的发展，有望挽救生命并改善全球患者的健康状况。"穆尼是怀斯研究所免疫材料平台的教员负责人，也是工程与应用科学学院的罗伯特·P·平卡斯家族生物工程教授。
PAMPs驱动的保护
生物材料疫苗注射后，为树突状细胞（DCs）提供了一个分子训练场，这些细胞是免疫系统的核心协调者，在附近淋巴结中协调针对病原体的复杂T细胞反应。"为了特异性编程DCs对抗感染性金黄色葡萄球菌，我们将源自破坏细菌的免疫原性抗原成分整合到我们的疫苗中，这些成分是使用怀斯研究所的FcMBL技术捕获的，"共同作者迈克尔·苏珀博士说，他与怀斯创始主任唐纳德·英格伯博士共同开发了该技术。FcMBL是一种工程化免疫蛋白，能够结合超过两百种不同病原体及其糖基化表面暴露分子，通常称为"病原体相关分子模式"，简称PAMPs。"在这种疫苗中，我们整合了数百种FcMBL结合的金黄色葡萄球菌PAMP抗原的多样化集合，而不是传统疫苗中仅含有的一个或几个抗原，并能在将疫苗注射到小鼠体内后实现抗原向DCs的有效转移，"担任怀斯研究所免疫材料主任的苏珀说。
在研究人员用生物材料疫苗接种并用致病性金黄色葡萄球菌细菌挑战的小鼠中，这种策略比含有相同分子成分的可溶性对照疫苗更有效地降低了总体细菌负荷。"可能是因为能够以持续且高度协调的方式调动免疫系统，我们的生物材料疫苗能够激活所谓辅助T细胞的不同类型，这些细胞开始分泌多种保护性细胞因子分子。而传统可溶性疫苗的分子成分在注射组织中快速扩散，因此在这方面效率较低，"塔塔拉说，他在研究所穆尼团队担任临床研究研究员时领导了该项目。"我们必须更深入地了解免疫系统的哪些部分确切负责并合作产生保护效果，"塔塔拉补充道。
疫苗接种验证
该团队将他们的观察结果转化为实际骨科设备感染的小鼠模型，其中一个小设备被植入动物的一条后腿并用致病性金黄色葡萄球菌细菌感染。在手术前五周，他们开始使用生物材料和可溶性对照疫苗对动物进行疫苗接种方案。当研究人员量化在植入设备上生长的细菌时，发现他们的生物材料策略抑制细菌生长的效果比可溶性疫苗配方强约100倍。
"重要的是，我们发现，我们使用'甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌'（MSSA）菌株抗原制造的生物材料疫苗也能保护植入设备免受甲氧西林耐药（MRSA）菌株的后续感染，这些菌株在医院环境中是一个大问题，"塔塔拉说。"同时，尝试找出哪些PAMPs对免疫系统刺激最强，开辟了新的研究途径，可能带来更精简但高效能的疫苗。"穆尼的团队表明，这种方法确实有回报。通过分析金黄色葡萄球菌菌株的PAMPs，识别PAMP特征，然后将其中一个PAMP作为单一抗原用于生物材料疫苗，他们已经能够在小鼠中提供一定程度的设备保护。"可以设想一个未来，临床研究人员在手术前通过简单的非侵入性程序快速识别患者特异性金黄色葡萄球菌菌株中的相关PAMPs，以生产有效的个性化生物材料疫苗，保护植入的骨科设备免受感染，"塔塔拉说。
"大卫·穆尼及其团队的这项研究为预防接受关节置换手术患者感染提供了一个优雅而有效的解决方案。但除了骨科植入物外，它还可能成为一种多功能且易于应用的保障措施，适用于许多在人体内长期存在的其他类型设备，这些设备可能引发类似问题，"英格伯说，他同时也是哈佛医学院和波士顿儿童医院的朱达·福克曼血管生物学教授，以及工程与应用科学学院的汉斯约格·怀斯生物启发工程教授。
该研究的其他作者还包括尚达·莱特布朗、肖恩·康、郑伟宏、哈姆扎·伊贾兹、简·李和桑德拉·尼尔森。研究得到了美国国立卫生研究院（奖项编号T32 AI007061和NIH K08 AI180362）、哈佛催化剂（奖项编号UM1TR004408）以及怀斯研究所、哈佛大学及其附属学术医疗中心的资金支持。
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