一种新近研发的实验性药物NU-9在靶向一种有毒形式的β-淀粉样蛋白方面显示出前景——在阿尔茨海默病症状出现前就阻止疾病发展。
西北大学(Northwestern University)研发的一种实验性药物作为阿尔茨海默病潜在早期干预手段展现出新的希望。研究人员发现了一种此前未知且高度有毒的β-淀粉样蛋白形式，这种形式似乎推动了大脑最早的病理变化。
在一项新研究中，科学家发现β-淀粉样蛋白寡聚体的一种独特亚型——小而有毒的肽簇——可能在记忆丧失开始前很久就触发神经元功能障碍、炎症和免疫细胞活化，起着核心作用。实验化合物NU-9能够显著降低这种有毒亚型并限制其在阿尔茨海默病小鼠模型中造成的损害。
通过在疾病最早期阶段进行靶向治疗，研究人员认为NU-9可能有潜力预防或大幅延缓最终导致广泛神经元损失的一系列事件。
在症状出现前靶向疾病
"阿尔茨海默病在症状出现前数十年就开始发展，像有毒的β-淀粉样蛋白寡聚体在神经元内积累以及胶质细胞变得活跃等早期事件，在记忆丧失明显之前就已发生，"该研究的第一作者Daniel Kranz说道。"当症状出现时，潜在的病理变化已经很严重。这可能是许多临床试验失败的主要原因。它们开始得太晚了。在我们的研究中，我们在症状出现前就给予NU-9，模拟这一早期的、症状前的窗口期。"
阿尔茨海默病在症状出现前数十年就开始发展，像有毒的β-淀粉样蛋白寡聚体在神经元内积累以及胶质细胞变得活跃等早期事件，在记忆丧失明显之前就已发生。
Kranz在西北大学(Northwestern University)温伯格文理学院(Weinberg College of Arts and Sciences)完成了他的博士学位，他的导师是神经生物学教授、该研究的通讯作者William Klein。Klein也是Acumen Pharmaceuticals的联合创始人，该公司正在开发一种单克隆抗体，靶向该研究中确定的相同β-淀粉样蛋白亚型。
化合物NU-9由温伯格(Weinberg)的化学教授、Akava Therapeutics创始人Richard Silverman发明。Silverman此前曾发明普瑞巴林(pregabalin，商品名Lyrica)，这是一种广泛用于治疗纤维肌痛、神经痛和癫痫的药物。
从肌萎缩侧索硬化症到阿尔茨海默病
NU-9大约在15年前构想出来，是Silverman长期努力开发防止神经退行性疾病中有毒蛋白质聚集的小分子的一部分。到2021年，该药物在肌萎缩侧索硬化症(ALS)的动物模型中显示出疗效，清除了有害蛋白质并恢复了神经元健康。2024年，它获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，开始进行ALS的人体试验。
今年早些时候，研究团队还证明了NU-9在实验室培养的海马体脑细胞中清除有毒β-淀粉样蛋白寡聚体的能力。
"在ALS和阿尔茨海默病中，细胞都受到有毒蛋白质积累的伤害，"Klein说道。"细胞有一种清除这些蛋白质的机制，但这种机制在ALS和阿尔茨海默病等退行性疾病中受损。NU-9正在拯救这条拯救细胞的通路。"
早期疾病中的显著成果
在新研究中，研究人员在阿尔茨海默病的前症状期小鼠模型中测试了NU-9，连续60天每天口服给药。该药物显著减少了反应性星形胶质增生——一种早期炎症形式——并大幅降低了与星形胶质细胞结合的有毒β-淀粉样蛋白。与认知障碍相关的TDP-43蛋白的一种异常形式的水平也有所降低。
"这些结果令人惊叹，"Klein说道。"NU-9对反应性星形胶质增生有出色的效果，而反应性星形胶质增生是神经炎症的本质，与疾病的早期阶段相关。"
一个隐藏的有毒触发器
研究团队还发现了他们认为是阿尔茨海默病病理的关键早期驱动因素：一种被称为ACU193+的独特β-淀粉样蛋白寡聚体亚型。
"我们发现了一种独特的β-淀粉样蛋白寡聚体亚型，它在疾病早期就出现在神经元内和附近的反应性星形胶质细胞上，"Kranz说道。"它可能充当早期阿尔茨海默病病理的引发者。"
研究团队目前正在更多的阿尔茨海默病模型中测试NU-9，并监测长期结果，以确定早期治疗是否能随时间保持记忆和神经元健康。
NU-9显著降低了这种亚型，表明它作为预防性治疗可能特别有效。
"大多数人习惯于监测他们的胆固醇水平，"Silverman说道。"如果你胆固醇高，并不意味着你很快就会心脏病发作。但此时是时候服用药物来降低胆固醇水平，以防止将来发生心脏病发作。NU-9可以扮演类似的角色。如果有人有表明阿尔茨海默病的生物标志物，那么他们可以在症状出现前就开始服用NU-9。"
"目前有几项用于阿尔茨海默病的早期诊断血液检测正在开发中，"Klein补充道。"更好的早期诊断——结合一种能够阻止疾病发展的药物——是我们的目标。"
研究团队目前正在更多的阿尔茨海默病模型中测试NU-9，并监测长期结果，以确定早期治疗是否能随时间保持记忆和神经元健康。
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