一项新研究发现，近期被认定为阿尔茨海默病生物标志物的基因实为疾病直接致病原因，这源于其先前未知的"兼职功能"。加州大学圣地亚哥分校研究团队借助人工智能技术，成功破解阿尔茨海默病的致病谜团，并发现一种能阻断该基因致病作用的潜在治疗药物。研究团队已于4月23日在《细胞》期刊发表研究成果。
65岁以上人群中约九分之一患有阿尔茨海默病，这是痴呆症最常见的病因。尽管某些基因突变可导致阿尔茨海默病，但此类关联仅占患者总数的极小比例。绝大多数患者并无已知致病基因突变，而是罹患"自发性"阿尔茨海默病，其病因至今不明。发现这些病因最终将改善医疗救治。
"目前阿尔茨海默病的治疗选择极为有限，且疗效不尽如人意。"研究高级作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院徐端正-黎念之生物工程系教授仲生(Sheng Zhong)指出。
仲生团队深入研究了磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)，该基因是其先前发现的阿尔茨海默病早期血液生物标志物。在后续研究中，他们证实PHGDH基因表达水平与阿尔茨海默病患者脑部病变直接相关：该基因产生的蛋白质和RNA水平越高，病情越严重。仲生表示，该相关性已在多家医疗中心的多个队列中得到验证。
研究团队受此可重复相关性启发，在最新研究中探究其因果关系。通过小鼠和人脑类器官实验，研究人员发现调控PHGDH表达量对阿尔茨海默病具有显著影响：表达水平降低可减缓疾病进展，而表达升高则加速病情发展。由此，团队确立PHGDH实为自发性阿尔茨海默病的致病基因。
为佐证该发现，研究人员借助人工智能技术确认PHGDH存在此前未被认知的作用：它会触发干扰脑细胞基因开关调控的通路，此类紊乱可引发阿尔茨海默病等问题。
兼职功能
PHGDH生成的酶对丝氨酸（一种必需氨基酸和神经递质）的合成至关重要。因PHGDH的酶活性是其唯一已知功能，研究团队曾假设其代谢功能必与阿尔茨海默病相关。然而所有验证实验均告失败。
"当时研究陷入僵局，我们完全不知其作用机制。"仲生坦言。
实验室另一项非PHGDH聚焦的阿尔茨海默病研究改变了这一局面。一年前，该研究揭示了阿尔茨海默病的特征：脑内细胞控制基因开关的平衡过程出现广泛失衡。
研究人员推测PHGDH可能在此过程中存在未知调控作用，于是借助现代人工智能技术展开探索。通过AI，他们成功构建PHGDH蛋白的三维结构模型，发现其存在与已知转录因子DNA结合域高度相似的亚结构。值得注意的是，这种相似性仅存在于结构层面，而非蛋白质序列。
仲生表示："正是现代AI技术精确构建三维结构的能力，才使这一发现成为可能。"
发现该亚结构后，团队进一步证实该蛋白能通过此结构激活两个关键靶基因，破坏原有平衡，最终导致阿尔茨海默病早期病变。换言之，PHGDH存在不依赖酶活性的新型致病通路，可引发自发性阿尔茨海默病。
这解释了团队早期研究结果：阿尔茨海默病患者脑部PHGDH基因表达的蛋白质显著高于对照组，过量蛋白触发了基因表达失衡。虽然所有人都携带PHGDH基因，但差异在于基因表达水平，即产生的蛋白质数量。
治疗方案
在阐明致病机制后，研究团队着手探索干预手段，以期确定潜在治疗靶点。
现有疗法多聚焦清除脑内淀粉样蛋白斑块，但研究表明此时治疗为时已晚。而本研究发现的关键通路处于上游环节，阻断该通路可从源头减少淀粉样斑块形成。
鉴于PHGDH是重要酶类，已有针对其抑制剂的研究。其中小分子化合物NCT-503脱颖而出——它对PHGDH酶活性（丝氨酸生成）抑制效果较弱（这正是研究团队所需），且能穿透血脑屏障。
研究人员再次借助AI进行三维可视化和建模，发现NCT-503可通过结合口袋作用于PHGDH的DNA结合亚结构。后续测试证实，NCT-503确实能抑制PHGDH的调控功能。
在两种阿尔茨海默病小鼠模型中，NCT-503显著缓解了疾病进展。接受治疗的小鼠在记忆和焦虑测试中表现大幅改善，这些测试的选择依据是阿尔茨海默病患者常出现认知衰退和焦虑加剧症状。
研究人员也承认局限性：目前没有完美的自发性阿尔茨海默病动物模型，NCT-503仅能在携带已知致病基因突变的小鼠模型中进行测试。
尽管如此，仲生认为结果令人鼓舞："现已发现具有明确疗效的治疗候选物，有望进一步开发为临床试验药物。未来可能涌现全新类别的小分子化合物用于药物研发。"
他补充道，小分子化合物的优势在于可口服给药，而当前疗法需静脉输注。下一步将优化该化合物并推进FDA临床试验申请前研究。
更多信息：Junchen Chen等，《PHGDH通过转录调控驱动阿尔茨海默病的淀粉样病理》，《细胞》(2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045
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