首次在人类脑组织中观察到帕金森病触发因素
2025年10月3日
图片：©mr.suphachai praserdumrongchai | iStock
科学家首次直接观察到人类脑组织中的α-突触核蛋白寡聚体，这一帕金森病的关键触发因素，为早期诊断和治疗提供了新途径
剑桥大学、伦敦大学学院（UCL）、弗朗西斯·克里克研究所和蒙特利尔理工学院的研究人员首次直接观察并量化了人类脑组织中的α-突触核蛋白寡聚体。这些长期以来被认为会触发帕金森病的蛋白质簇，此前一直难以被检测到。这项发表在《自然·生物医学工程》杂志上的突破性研究，有望彻底改变早期诊断方式并为靶向治疗铺平道路。
新研究可视化路易小体形成前的难以捉摸的寡聚体
帕金森病影响着英国约16.6万人，且这一数字持续上升。到2050年，全球帕金森病患者人数预计将翻倍至2500万。目前尚无任何药物能够减缓或阻止该疾病本身的进展。
一个多世纪以来，医生们通过存在称为路易小体的大型蛋白质沉积物来识别帕金森病。但科学家们一直怀疑较小的早期形成寡聚体可能对脑细胞造成损伤。直到现在，这些寡聚体因体积过小而无法观测——仅有几纳米长。
“路易小体是帕金森病的标志，但它们本质上只显示疾病曾经发生的位置，而非当前病灶所在，”共同领导该研究的剑桥大学优素福·哈米德化学系李教授（Steven Lee）表示，“若能在疾病最早阶段进行观测，将极大帮助我们理解帕金森病在大脑中的发展机制及可能的治疗策略。”
超灵敏成像技术揭示帕金森病最早期标志物
研究人员开发的新技术被称为ASA-PD（帕金森病聚集体高级传感技术），采用超灵敏荧光显微镜对尸检脑组织中的数百万寡聚体进行检测和分析。
由于寡聚体体积微小，其信号极其微弱。ASA-PD通过最大化目标信号并降低背景干扰，显著提升检测灵敏度，使科学家得以观察和研究单个α-突触核蛋白寡聚体。
“这是我们首次能够以这种精度直接在人类脑组织中观测寡聚体：如同在烈日下看见星辰，”在李教授实验室开展此项研究的共同第一作者安德鲁斯博士（Rebecca Andrews）表示，“这为帕金森病研究打开了全新大门。”
研究团队分析了帕金森病患者的尸检脑组织样本，并与同龄健康个体进行比对。他们发现寡聚体同时存在于健康与患病大脑中，包括帕金森病患者脑组织。然而，患者大脑与健康大脑的核心差异在于寡聚体尺寸——疾病样本中的寡聚体更大、更亮且数量更多，表明其与帕金森病进展存在直接关联。
此外，研究人员还识别出一种仅在帕金森病患者中出现的寡聚体亚类，这可能成为该疾病的最早可见标志物。
“该方法不仅提供单一快照，”共同领导研究的蒙特利尔理工学院韦斯教授（Lucien Weiss）表示，“它呈现了整个大脑蛋白质变化的完整图谱，类似技术可应用于阿尔茨海默病和亨廷顿病等其他神经退行性疾病研究。”
“寡聚体曾如同大海捞针，但如今我们已知其确切位置，这将助力我们精准靶向大脑特定区域的特定细胞类型。”
“理解人类疾病真实机制的唯一途径是直接研究人类大脑，但鉴于大脑的极端复杂性，这极具挑战性，”共同领导该研究的弗朗西斯·克里克研究所甘地教授（Sonia Gandhi）指出，“我们期望突破此技术壁垒后，能深入解析蛋白质簇形成的时空机制及其如何改变大脑环境并最终导致疾病。”
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