在最近发表在《自然医学》杂志上的一项研究中，来自瑞典和美国的研究人员评估了简短的自助式数字认知测试电池单独使用或结合基于血液的淀粉样蛋白生物标志物组合，是否比标准护理更能准确地在初级医疗中检测认知障碍和临床阿尔茨海默病（AD）。
背景
每三位老年人中就有一位担心记忆丧失，但许多人从未得到及时、准确的诊断。AD是痴呆症的主要原因，由β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白聚集和神经退行性变驱动。主观认知下降（SCD）和轻度认知障碍（MCI）等早期阶段通常会逃过简易精神状态检查（MMSE）或蒙特利尔认知评估（MoCA）等简短纸质测试，尤其是在繁忙的诊所中。脑脊液（CSF）或淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）可以确认病理，但这些方法具有侵入性、成本高或稀缺。像磷酸化tau217（p-tau217）这样的血液测试很有前景，但在初级医疗中先验概率差异很大，淀粉样蛋白阳性率在SCD中通常较低，在MCI或痴呆症中较高，这影响了阳性预测值（PPV）。国际指南日益强调两步工作流程，即在生物标志物测试前确认认知障碍。需要进一步研究来验证高效、准确且可扩展的一线诊断路径。
关于研究
研究者在两个瑞典队列中训练和验证了BioCog，这是一种基于平板电脑的自助式测试电池。使用来自BioFINDER-2研究（ClinicalTrials.gov NCT03174938）的二级医疗队列来建立逻辑回归模型并确定临界值；来自BioFINDER-Primary Care研究（NCT06120361）中19家诊所的独立初级医疗队列用于外部验证。BioCog包括一个十个单词列表（三次即时回忆、延迟回忆和延迟识别）、一个认知处理速度任务以及与时间定向相关的项目。客观认知障碍是使用可重复神经心理状态评估量表（RBANS）定义的；在二级医疗中，使用类似神经心理测试的结果作为RBANS替代指标。
模型选择采用了递归特征消除与赤池信息准则（AIC）和接收者操作特征曲线下面积（AUC）进行性能评估。预定义了一个临界值和两个临界值方案；后者创建了一个中间区域，需要通过进一步评估来解决。选择了两个BioCog概率阈值（0.332和0.769）以达到95%的敏感性和95%的特异性。初级医疗医生（PCPs）进行了标准评估，包括MMSE、MoCA、计算机断层扫描和临床判断。测试了一个两步工作流程：第一步涉及BioCog检测认知障碍；第二步涉及血浆生物标志物组合（PrecivityAD2），从Aβ42、Aβ40、p-tau217和非p-tau217生成淀粉样蛋白概率评分-2（APS2）。敏感性分析使用临床痴呆评定（CDR）全球评分≥0.5作为替代认知障碍参考标准。
研究结果
在二级医疗（n=223；平均年龄73岁）中，最佳六变量模型（BioCog6：延迟回忆、处理速度正确、即时回忆表现、总时间、年龄和延迟识别）在单一临界值下对客观验证的认知障碍达到了0.96的AUC和89%的准确率。两临界值方法达到了96%的准确率，18%的参与者处于需要随访的中间区域。心理测量支持可行性和有效性：与传统纸质测试有很强的相关性，与不相关领域的相关性较弱，平均完成时间约为11分钟，只有约2%的参与者报告操作困难。
在初级医疗中的外部验证（n=403；平均年龄77岁）显示，使用一个临界值的BioCog6 AUC为0.93，准确率为85%（阳性预测值[PPV] 87%，阴性预测值[NPV] 83%，敏感性88%，特异性82%），显著优于基于常规测试和成像的PCP评估（准确率73%）。使用从训练中继承的两个临界值，准确率上升至90%（PPV 91%，NPV 89%），中间组占18%。直接比较表明BioCog6优于MMSE、MoCA、Mini-Cog和剑桥神经心理学测试自动化电池（CANTAB）配对联想学习，无论是在单临界值分析中，还是在可用的情况下双临界值分析中，即使在人口统计学调整后依然表现更佳。
关键的是，为初级医疗量身定制的两步工作流程，先使用BioCog，然后仅对客观上认知受损者进行血液测试，以90%的准确率（PPV 83%，NPV 93%，特异性92%，敏感性84%）识别出生物标志物验证的临床AD（专家共识下由AD引起的损伤，有CSF或Aβ-PET支持）。这超过了仅PCP的诊断路径（准确率70%），并优于单独血液测试（准确率80%），后者在没有认知障碍过滤器的情况下使用时显示出约17%的假阳性率。对BioCog和APS2都使用两个临界值将准确率提高到95%，中间区域更大（约30%），强调了确定性与不确定转诊之间的权衡。当用CDR ≥0.5替代RBANS时（主要指标略有下降但仍保持高位）以及当从BioCog模型中移除年龄时，结果依然可靠。
解释集中在先验概率上：因为只有认知障碍（而非SCD）的个体才有资格接受最近实施的靶向Aβ的免疫疗法，因此在血液生物标志物测试前确认认知障碍的高效前端筛选可以减少假阳性，提高PPV，并符合国际建议和世界卫生组织对血液测试的首选产品配置文件。数字测试标准化了评估过程，捕获了原始分数之外的计时特征，并最小化了医护人员时间，这对面临日益增长需求的繁忙诊所具有显著优势。然而，作者警告说，BioCog必须补充而不是取代临床判断，并且仍需在其他语言、文化和长期跟踪环境中进行验证。
结论
这一概念验证研究表明，简短的自助式数字认知测试电池可以在初级医疗中准确识别客观认知障碍。当随后进行有针对性的血液生物标志物组合测试时，它可以比当前标准护理更准确地诊断临床AD。这种逐步的"先测试后验血"方法提高了诊断确定性，减少了不适当的转诊，并优先筛选出适合Aβ靶向治疗的患者。虽然在瑞典环境之外的可推广性和长期效用需要进一步研究，但这一路径实用、可扩展，并完全符合国际指南：先确认认知障碍，然后使用血液生物标志物推断淀粉样蛋白病理，使常规诊所能够更早、更自信地进行阿尔茨海默病诊断。
期刊参考文献：
Tideman, P., Karlsson, L., Strandberg, O., Calling, S., Smith, R., Midlöv, P., Verghese, P. B., Braunstein, J. B., Mattsson-Carlgren, N., Stomrud, E., Palmqvist, S., & Hansson, O. (2025). Primary care detection of Alzheimer's disease using a self-administered digital cognitive test and blood biomarkers. Nat Med. DOI: 10.1038/s41591-025-03965-4
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