想象一个世界，在这个世界里，疫苗是一种你涂在皮肤上的乳膏，而不是医护人员注射到你肌肉里的针头。更棒的是，它完全没有疼痛感，也不会导致发烧、肿胀、红斑或手臂酸痛。无需长时间排队等待接种。此外，它还非常便宜。
多亏了斯坦福大学研究人员对一种几乎存在于每个人皮肤上的细菌进行的“驯化”，这一愿景可能成为现实。
“我们所有人都讨厌针头——每个人都这样，”生物工程学教授迈克尔·菲施巴赫（Michael Fischbach）博士说。“我还没有遇到过不喜欢用乳膏代替注射这个想法的人。”
菲施巴赫表示，皮肤是一个非常不适合居住的地方。“它非常干燥，对于大多数单细胞生物来说盐分过高，而且没有什么可吃的东西。我无法想象任何东西会愿意住在那里。”
但一些顽强的微生物却选择在这里安家。其中之一是表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis），这是一种通常无害的皮肤定植细菌。
“这些细菌几乎存在于每个头发毛囊中，”菲施巴赫说。
免疫学家或许忽视了我们的皮肤定植细菌，因为它们似乎对我们的健康贡献不大。“我们一直以为那里没什么大不了的。”菲施巴赫说。
事实证明，这种看法是错误的。近年来，菲施巴赫和他的同事们发现，免疫系统对表皮葡萄球菌的反应比预期的要强烈得多。
在将于12月11日发表在《自然》杂志上的一项研究中，菲施巴赫和他的同事们重点关注了免疫反应的一个关键方面——抗体的产生。这些特化的蛋白质可以附着在入侵微生物的特定生化特征上，通常阻止它们进入细胞或不受阻碍地通过血液传播到不该去的地方。每个抗体分子通常针对某一特定微生物种类或菌株的特定生化特征。
菲施巴赫和博士后研究员德杰内特·布斯贝恩（Djenet Bousbaine）博士分别是该研究的资深作者和第一作者，他们及其同事想知道：如果表皮葡萄球菌出现在小鼠的皮肤上，而小鼠的皮肤通常并不被这种细菌定植，那么小鼠的免疫系统会产生抗体反应吗？
最初的实验由布斯贝恩进行，非常简单：将棉签浸入含有表皮葡萄球菌的试管中，轻轻涂抹在正常小鼠的头部——无需剃毛、冲洗或清洗其皮毛——然后将小鼠放回笼子。在接下来的六周内，每隔一段时间抽取一次血液，询问：这只小鼠的免疫系统是否产生了能与表皮葡萄球菌结合的抗体？
小鼠对表皮葡萄球菌的抗体反应让菲施巴赫感到震惊。“那些抗体的水平缓慢增加，然后更多——再然后更多。”六周后，它们的浓度达到了常规疫苗接种后的更高水平——并且保持在这些水平。
“就像小鼠被接种了疫苗一样，”菲施巴赫说。它们的抗体反应同样强烈且具体，就像在应对病原体一样。
“同样的情况似乎也在人类身上自然发生，”菲施巴赫说。“我们从人类捐献者的血液中发现，他们体内针对表皮葡萄球菌的循环抗体水平与我们常规接种疫苗的水平一样高。”
这令人费解，他说：“我们对这些生活在皮肤这一重要抗菌屏障远端的共生细菌的猛烈免疫反应似乎没有任何目的。”
到底发生了什么？这可能归结于20世纪初诗人罗伯特·弗罗斯特（Robert Frost）的一句话：“好篱笆造就好邻居。”大多数人认为那道篱笆就是皮肤，菲施巴赫说。但它远非完美。如果没有免疫系统的帮助，它很快就会被突破。
“最好的篱笆就是那些抗体。它们是免疫系统保护我们免受日常生活中不可避免的划伤、擦伤、割伤和刮伤侵袭的方式，”他说。
与感染性病原体的抗体反应只有在病原体入侵身体后才开始不同，对表皮葡萄球菌的反应是在出现问题之前预先发生的。这样一来，如果必要的话，免疫系统可以作出反应——例如，当皮肤破裂，原本无害的细菌试图搭便车进入我们的血液时。
菲施巴赫的团队逐步将表皮葡萄球菌转化为一种可以外用的活疫苗。他们发现，表皮葡萄球菌中最能引发强大免疫反应的部分是一种名为Aap的蛋白质。这种巨大的树状结构比普通蛋白质大五倍，从细菌细胞壁突出。他们认为，它可能暴露了一些最外层的部分，供定期在皮肤中爬行、采样毛囊、抓取Aap“树叶”中摇曳的样本并将其带回内部展示给负责制造适当抗体反应的其他免疫细胞的哨兵细胞识别。
（菲施巴赫是雅丝敏·贝尔凯德（Yasmine Belkaid）博士领导的一项研究的共同作者，贝尔凯德是巴斯德研究所的主任，也是菲施巴赫团队研究的共同作者，这项配套研究将在同一期的《自然》杂志上发表。这项研究确定了哨兵免疫细胞，即朗格汉斯细胞（Langerhans cells），它们会向免疫系统的其余部分发出信号，提醒它们表皮葡萄球菌的存在。）
Aap不仅诱导血液中已知的IgG抗体水平上升，还诱导另一种抗体IgA的水平上升，后者集中在鼻腔和肺部的黏膜上。
“我们在小鼠的鼻腔中诱导了IgA，”菲施巴赫说。“导致普通感冒、流感和COVID-19的呼吸道病原体往往通过鼻腔进入我们的身体。常规疫苗无法预防这一点。它们只有在病原体进入血液后才会起作用。最好是从一开始就阻止它进入。”
确定Aap是抗体的主要靶标后，科学家们寻找利用它的方法。
“德杰内特做了一些巧妙的工程设计，”菲施巴赫说。“她用编码破伤风毒素片段的基因替换了编码这种巨大树状蛋白叶片中通常展示的成分的基因片段。现在，这个片段——一个无害的高毒性细菌蛋白片段——在风中飘荡。”小鼠的免疫系统会“看到”它并对其产生特定的抗体反应吗？
研究人员重复了蘸取-涂抹实验，这次使用了未改变的表皮葡萄球菌或经过生物工程改造的表皮葡萄球菌，后者编码破伤风毒素片段。他们在六周内进行了多次应用。接受生物工程改造的表皮葡萄球菌涂抹的小鼠，而非其他小鼠，产生了极高水平的针对破伤风毒素的抗体。当研究人员随后向小鼠注射致命剂量的破伤风毒素时，所有接受天然表皮葡萄球菌的小鼠都死亡了；而接受改造版本的小鼠则完全没有症状。
在另一项实验中，研究人员将白喉毒素的基因而不是破伤风毒素的基因插入Aap的“磁带播放器”中，同样诱导了大量针对白喉毒素的抗体浓度。
科学家们最终发现，只需两到三次应用即可在小鼠中获得救命的抗体反应。
他们还通过让非常年轻的小鼠定植表皮葡萄球菌，表明这些细菌的先前存在（在人类中普遍存在但在小鼠中不常见）并不会干扰实验治疗激发强效抗体反应的能力。这表明，菲施巴赫说，我们物种几乎100%的皮肤定植表皮葡萄球菌不应妨碍该构建物在人类中的使用。
换一种策略，研究人员在生物反应器中生成了破伤风毒素片段，然后化学固定在Aap上，使其点缀在表皮葡萄球菌的表面。令菲施巴赫惊讶的是，这竟然产生了非常强大的抗体反应。菲施巴赫最初认为，随着每次细菌分裂，表面固定的毒素丰度会逐渐稀释，从而逐渐减弱免疫反应。结果恰恰相反。这种细菌的外用产生了足够的抗体，可以保护小鼠免受六倍致死剂量的破伤风毒素。
“我们知道它在小鼠身上有效，”菲施巴赫说。“接下来，我们需要证明它在猴子身上也有效。这就是我们要做的。”如果一切顺利，他预计这种疫苗接种方法将在两到三年内进入临床试验。
“我们认为这将适用于病毒、细菌、真菌和单细胞寄生虫，”他说。“大多数疫苗含有刺激炎症反应的成分，让你感觉有点不舒服。这些细菌不会这样做。我们预计你根本不会经历任何炎症。”
来自加州大学戴维斯分校、国家人类基因组研究所、国家过敏和传染病研究所以及国家关节炎和肌肉骨骼皮肤病研究所的研究人员参与了这项工作。
该研究得到了美国国立卫生研究院（资助编号：5R01AI175642-02、1K99AI180358-01A1、P51OD0111071 和 F32HL170591-01）、利奥纳·M.和哈里·B.海姆斯利慈善信托基金、陈扎克伯格生物中心、比尔和梅琳达·盖茨基金会、开放慈善基金会和斯坦福微生物疗法倡议的支持。
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