摘要
目的 sotatercept是一种激活素信号抑制剂，于2024年3月获批用于肺动脉高压(PAH)治疗，在临床试验中显示出疗效。本药物警戒研究使用美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)评估其真实世界安全性，识别上市后风险。
方法 分析2024年FAERS报告，重点关注将sotatercept列为主要嫌疑药物的案例。使用FDA标准协议去除重复条目。不良事件(AEs)使用监管活动医学词典(MedDRA V.28.0)进行分类。通过报告比值比(RORs；95% CI下限>1且≥3例)评估不成比例信号。严重程度使用EudraVigilance重要医学事件(IMEs)列表进行分类。
结果 在1,484,350条去重报告中，识别出613例与sotatercept相关的不良事件(1,717次发生，395个MedDRA术语)。不成比例分析揭示了48个安全信号：30个与已标注风险一致(如血红蛋白升高(ROR=272.2)、毛细血管扩张(ROR=334.1))，18个为新信号。最常见不良事件包括头痛(n=78)、鼻出血(n=57)和腹泻(n=53)。两个未标注事件——脑出血和腹水——符合重要医学事件标准。大多数报告来自美国(98.5%)，涉及女性(73.6%)。
结论 本研究确认了sotatercept的已标注风险(血液学和血管效应)，并识别出新的安全问题，包括脑出血和腹水，突显了在PAH管理中密切监测的必要性。真实世界数据强调了上市后监测对检测罕见或意外不良事件的价值。临床医生应优先监测血液学异常和出血风险。需要纵向研究以明确长期安全结果。
已知研究背景
- sotatercept是一种首创的激活素信号抑制剂，代表了肺动脉高压治疗的新进展，肺动脉高压是一种进行性、危及生命的疾病，特征是肺血管重塑和右心室功能障碍。
本研究新发现
- 首次大规模FDA不良事件报告系统分析，48个安全信号(18个未标注)以及将脑出血和腹水作为重要医学事件的关键发现。
研究对科研、实践或政策的影响
- 强调了对监测协议和监管药物警戒的临床意义。
引言
sotatercept是一种首创的激活素信号抑制剂，代表了肺动脉高压(PAH)治疗的新进展，PAH是一种进行性、危及生命的疾病，特征是肺血管重塑和右心室功能障碍。通过靶向促增殖激活素信号与抗增殖骨形态发生蛋白通路之间的失衡，sotatercept解决了PAH的潜在病理生理学问题，提供了潜在的疾病修饰效应。包括关键的PULSAR和STELLAR研究在内的临床试验已证明其在降低肺血管阻力、改善运动能力和延迟临床恶化方面的疗效。这些发现支持其于2024年3月26日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于成人PAH治疗，使其成为现有疗法的重要补充。
尽管具有治疗益处，但来自临床试验的新兴安全数据显示特定风险，包括血小板减少症、血红蛋白升高和毛细血管扩张。值得注意的是，ZENITH试验确定了危及生命的不良事件(AEs)—包括心脏骤停—在晚期PAH患者中，突显了脆弱人群的潜在风险。随着sotatercept获得FDA批准以及上市前研究的局限性，包括样本量小和受控环境，上市后药物警戒对于评估其在多样化真实世界人群中的安全性至关重要。
本药物警戒研究利用FDA不良事件报告系统(FAERS)的真实世界数据，系统评估sotatercept的安全性。我们通过量化不良事件频率和不成比例性识别关键安全信号，调查未列出的首选术语(PTs)以检测潜在风险，并使用EudraVigilance专家工作组的重要医学事件(IME)列表(V.28.0)按严重程度分类不良事件。通过整合这些分析，本研究旨在弥合临床试验证据与真实世界安全结果之间的知识差距，确保这种突破性疗法在PAH管理中更安全地使用。
方法
数据获取与准备
本药物警戒分析利用了FAERS中的匿名不良事件报告，这是上市后监测的关键全球资源。为了与sotatercept的上市后时间线保持一致——这是一种于2024年3月获批用于PAH的首创激活素信号抑制剂——我们专注于2024年第一季度至第四季度的FAERS提交数据。数据提取和处理遵循STROBE(加强流行病学观察性研究报告)指南，用于观察性药物流行病学研究。为保持方法学严谨性，使用FDA指南中规定的标准去重协议消除重复条目。随后对所有结构化数据集进行全面数据规范化，包括DEMO(人口统计和行政信息)、DRUG(药物信息)、REAC(不良反应)、OUTC(患者结果)和INDI(适应症)。
分析框架
使用监管活动医学词典(MedDRA V.28.0)系统映射不良事件，并从首选术语(PTs)到高级术语、高级组术语，直至系统器官分类(SOCs)进行细粒度分类。药物-事件关联仅限于将sotatercept指定为主要嫌疑药物(PS)的报告，以最大化因果推断有效性。
信号检测方法
不成比例分析采用报告比值比(ROR)作为主要指标，这是自发报告系统分析的黄金标准方法。ROR计算公式为：
其中'a' = 使用sotatercept的目标不良事件报告数，'b' = 使用sotatercept的非不良事件报告数，'c' = 使用其他药物的目标不良事件报告数，'d' = 使用其他药物的非不良事件报告数。总报告数N为a、b、c和d的总和(N=a + b + c + d)。阳性安全信号定义为95% CI下限>1且≥3例。
将识别的信号与FDA批准的标签交叉引用，以将事件分类为预期或新型。使用EudraVigilance IME列表(V.28.0)进一步优先考虑临床重要事件。
所有统计工作流程均在R(V.4.2.2)中实现。
患者和公众参与
患者或公众未参与我们研究的设计、实施、报告或传播计划。
结果
图1概述了2024年FAERS数据的分析工作流程。数据库包含1,619,665条初始报告(DEMO)，应用FDA推荐的去重协议后，精简为1,484,350条非重复条目。其中，613例不良事件报告明确将sotatercept列为PS药物，与使用相关的1,717次不良事件发生。这些事件跨越395个不同的MedDRA类别。使用ROR方法进行不成比例分析后，排除了347个统计学上不显著的信号，得到48个经验证的安全信号。其中，30个与产品说明书中的标注风险一致，而18个代表以前未表征的安全问题。
2024年第二季度至第四季度，有613例关于sotatercept作为PS的不良事件报告(表1)。与sotatercept相关的大多数不良事件报告来自美国，占病例的98.5%(n=604)。值得注意的是，56.3%(n=345)的报告发生在第四季度。报告的主要来源是消费者(41.3%，n=253)和医院人员(31.2%，n=191)。大多数报告病例(73.6%，n=451)涉及女性。关于体重分布，36.2%(n=222)的参与者体重在50-100公斤范围内，6.2%(n=38)的体重超过100公斤，3.8%(n=23)的体重低于50公斤。在年龄方面，12.6%(n=77)的年龄在18至64岁之间，5.9%(n=36)的年龄在65至85岁之间，1.6%(n=10)的年龄为17岁或更小。最常见的报告结果是住院(12.6%，n=77)，其次是严重医疗事件(2.8%，n=17)和死亡(1.3%，n=8)。
FAERS数据库中记录了395个sotatercept的不良事件类别。通过信号筛选后，使用ROR排除了347个类别，得到48个阳性信号。根据MedDRA结构对这些不良事件的分层组织展示了从特定PTs通过中间分层水平到广泛SOCs的系统分类。
图2展示了显著不良事件的ROR结果，说明与FAERS数据库中其他药物相比，与sotatercept相关的特定不良事件的报告比值比。最常报告的不良事件包括头痛(n=78)、鼻出血(n=57)、腹泻(n=53)、血红蛋白升高(n=48)和恶心(n=44)。值得注意的是，毛细血管扩张(ROR=334.1，95% CI 152.6至731.5)、血红蛋白升高(ROR=272.2，95% CI 201.8至367.2)和血细胞比容升高(ROR=122.0，95% CI 60.1至247.9)表现出最强的信号强度，其ROR 95% CI的下限远超过1，表明具有统计学意义。
按性别分层时，女性对大多数不良事件的报告频率更高，头痛是最常见的(女性n=63 vs 男性n=16)。然而，男性对几个关键不良事件表现出更强的信号强度，包括血红蛋白升高(男性ROR=388.0，95% CI 229.3至656.3 vs 女性ROR=247.7，95% CI 166.9至367.7)和血细胞比容升高(男性ROR=275.9，95% CI 99.5至765.4 vs 女性ROR=118.9，95% CI 43.0至329.1)。这些性别分层报告的人口统计学和临床特征详见相关补充表格。
消费者与非消费者分析显示了不同的报告模式，消费者通常报告更常见的不良事件，如头痛(n=46 vs n=34)、鼻出血(n=34 vs n=28)和腹泻(n=27 vs n=24)。非消费者对血红蛋白相关参数表现出明显更强的信号，血红蛋白升高显示出异常高的ROR为415.8(95% CI 287.7至601.0)，而消费者为187.4(95% CI 105.9至331.7)。
图3显示，在48个与sotatercept相关的PTs中，18个代表未包含在官方监管标签中的意外不良事件，最常见的是颌痛、外周肿胀和体重减轻。此外，五个PTs被归类为根据欧洲指南需要加强监测的重要医学事件(IMEs)。值得注意的是，腹水和脑出血虽然被排除在标签之外，但对IME监测至关重要。
讨论
本关于sotatercept的药物警戒研究揭示了PAH治疗的关键安全见解。FAERS数据显示，2024年不良事件报告从第二季度(n=18)显著增加到第四季度(n=345)。在48个经验证的安全信号中，30个确认了标注风险(如血红蛋白升高、毛细血管扩张)，而18个代表产品监管文件中未提及的新关联，包括颌痛、外周水肿和体重减轻。值得注意的是，两个未预料到的事件(腹水和脑出血)符合IME标准，强化了上市后监测的必要性。这些发现强调了随着sotatercept在真实世界环境中使用增加，需要提高临床意识。
虽然FAERS无法提供患者暴露的精确分母数据，但全球销售数据显示，随着批准后使用量大幅增加，2024年全球分销了约29,929瓶(数据来源：默克公司，基于报告的4.19亿美元收入)。尽管这阻止了绝对发生率的计算，但不成比例分析专门设计用于在不需要精确暴露数据的情况下检测安全信号，使其非常适合早期上市后监测。
在这项真实世界安全分析中，与sotatercept相关的最常报告的不良事件包括头痛(n=78)、鼻出血(n=57)、腹泻(n=53)、血红蛋白升高(n=48)和恶心(n=44)，最强的不成比例信号观察到毛细血管扩张(ROR=334.1)、血红蛋白升高(ROR=272.2)和血细胞比容升高(ROR=122.0)。这些发现与PULSAR和STELLAR研究的汇总临床试验数据一致，在这些研究中，sotatercept显示出类似的不良事件模式，包括鼻出血(12.2% vs 2.1%安慰剂)、血小板减少症(7.2% vs 2.1%)和血红蛋白升高(7.6% vs 0%)。受控试验与上市后监测之间的一致性反映了sotatercept对造血调节、止血平衡和微血管重塑的更广泛机制影响，进一步验证了其在不同临床环境中的安全性。
值得注意的是，我们的研究观察到脑出血和腹水的孤立病例，这些病例在产品说明书中未提及。这些事件的潜在机制值得考虑。脑出血可能与sotatercept的血液学效应有关，包括血小板减少症，这可能会加剧出血风险，特别是在接受伴随抗凝剂或抗血小板治疗的患者中。此外，sotatercept相关高血压(在汇总的PULSAR/STELLAR分析中为3.4% vs 1.6%)可能会导致脑血管压力，而作为激活素信号抑制剂的机制可能会理论上影响血管重塑和微血管完整性，正如毛细血管扩张的发展所表明的。然而，由于PAH患者中脑出血的多因素性质，确定明确的因果关系具有挑战性，其中疾病进展、伴随药物(特别是抗凝剂)、合并症和基线出血风险都可能对这些事件有贡献。尽管如此，通过早期上市后监测识别这些潜在的安全信号提供了有价值的临床警告，值得进一步调查。需要进行具有适当混杂因素调整的对照研究，以澄清sotatercept与脑出血之间的真正关系。
腹水可能反映了晚期PAH中右心功能障碍的进展。虽然sotatercept改善了肺血管阻力和右心室重塑，但短暂的血流动力学变化或潜在左心室功能障碍的暴露(由于右心后负荷减少)可能会在脆弱个体中矛盾地加剧全身充血。此外，患有PAH和合并门静脉高压的患者(例如，由遗传性或结缔组织疾病相关亚型引起)可能更容易因内脏静脉充血而发生腹水，尽管这仍然是推测性的。需要澄清这些事件是与疾病进展还是sotatercept的药效学有关，但当前数据不足以得出明确结论。需要前瞻性研究来澄清这些关系。在此之前，临床医生应警惕接受sotatercept治疗的患者的腹水。
性别特异性和报告者特异性分析揭示了sotatercept安全性的不同模式。女性贡献了更多的不良事件报告，这与PAH在女性人群中的较高患病率一致。然而，血液学异常的不成比例信号在男性中更强，这表明血红蛋白和血细胞比容升高虽然频率较低，但在男性患者中往往更为明显。根本原因尚不确定，但可能反映了与药物诱导的红细胞生成或基线血液学参数相关的性别差异，这些差异在男性中放大了这些变化，需要进一步调查以阐明这些机制。
患者报告与提供者报告数据之间的比较进一步突显了互补视角。患者主要报告症状性和可感知的不良事件，包括头痛、鼻出血和胃肠道紊乱。相比之下，医疗保健提供者识别并记录了实验室异常——特别是血红蛋白升高——的频率是患者报告中观察到的两倍以上(ROR 415.8 vs 187.4)。这种差异是预期的，因为患者很少能直接获得实验室值。综合来看，这些发现强调了定期实验室监测在sotatercept治疗患者中的不可或缺作用，确保及时检测可能无症状的临床相关血液学变化。
本研究提供了使用真实世界数据对sotatercept的首次全面药物警戒评估，解决了上市后安全评估的关键差距。通过整合不成比例分析、符合监管的去重协议和通过IME列表的严重程度分类，我们建立了一个多维度的信号检测框架。专注于PS案例加强了因果可能性，而识别18个以前未报告的不良事件(例如，脑出血)展示了真实世界证据发现受控试验中未检测到风险的独特能力。这些发现为管理PAH的临床医生提供了及时的见解，并为监测新型疗法的监管策略提供信息。
本研究也有几个局限性。首先，依赖最新的2024年FAERS数据限制了我们对短期安全信号的分析，未能解决长期风险(例如，心脏功能障碍、慢性血管效应)。然而，新型信号(如脑出血和腹水)的快速识别突显了早期上市后监测在临床警惕性方面的价值。其次，FAERS的自愿性质引入了潜在的漏报和选择性报告偏差，特别是对于轻度事件。此外，FAERS数据本质上容易受到报告偏差的影响，严重或意外事件比常见或轻度不良事件更可能被报告，可能会夸大某些信号的表观频率和严重性。为减轻这些限制，我们应用了严格的不成比例阈值(ROR ≥3例，95% CI >1)和MedDRA标准化，提高了信号特异性。第三，样本量有限(N=613)降低了检测罕见不良事件的能力。第四，虽然大多数报告来自美国(98.5%)，这在新批准药物的早期上市后阶段很典型，但这种地理集中可能会限制我们发现对其他人群的适用性，在这些人群中，遗传变异、医疗实践和环境因素可能会影响sotatercept的安全性。尽管如此，我们通过严格的去重和PS聚焦分析优先考虑了临床显著关联。合并症或伴随治疗(例如，抗凝剂)的混杂仍然是一个潜在问题。未来研究应关注纵向注册表，如正在进行的SOTERIA试验，以更好地评估不同人群中的长期安全性，并包括更广泛的国际队列以增强外部有效性。
结论
使用真实世界FAERS数据，本药物警戒研究为sotatercept识别了48个安全信号，包括18个以前未报告的事件，其中两个被归类为需要优先监测的关键不良事件(脑出血和腹水)。在确认血红蛋白升高和毛细血管扩张等已知风险的同时，这些发现强调了在治疗患者中密切监测血液学异常和血管脆弱性的必要性。临床医生应优先考虑风险缓解，特别是在晚期PAH或同时使用抗凝剂的脆弱人群中。需要进一步的纵向研究来澄清sotatercept的长期安全性。
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