由加州大学圣地亚哥分校领导的一个国际研究团队开发了一种新策略，以增强中国仓鼠卵巢（CHO）细胞生产基于蛋白质的药物的能力。这些细胞常用于制造治疗癌症、自身免疫疾病等的基于蛋白质的药物。研究人员通过敲除一个负责产生乳酸的代谢产物的基因回路，消除了开发能够生产更多药物（如赫赛汀和利妥昔单抗）的细胞的主要障碍，而不会影响其生长或能量生产。
这项研究于1月14日发表在《自然·代谢》上，还挑战了长期以来关于乳酸代谢在细胞生存中必要性的假设。CHO细胞已成为现代医学中不可或缺的工具，作为“活工厂”生产当今最畅销的基于蛋白质的药物的一半以上，包括治疗癌症、自身免疫疾病的疗法。但尽管它们的成功，它们有一个主要缺点：低蛋白产量。CHO细胞并不总是能生产足够的所需药物以满足需求，这使得这些药物更加昂贵。
现在，研究人员开发了一种有望提高CHO细胞药物生产产量的方法。该方法针对一个关键的代谢过程：乳酸的分泌。在蛋白质生产过程中，CHO细胞会将乳酸作为代谢副产物释放出来。它们越活跃，产生的乳酸就越多。
“当我们培养细胞以生产更多药物时，乳酸会积累并杀死细胞，从而减少救命药物的产量并增加制造成本。”该研究的高级作者内森·刘易斯（Nathan Lewis）表示，他当时是加州大学圣地亚哥分校舒启安-吉恩·雷生物工程系和儿科系的教授（现为乔治亚大学教授）。
阻止乳酸生产的努力一直集中在抑制负责这一过程的酶——乳酸脱氢酶上。但由于乳酸脱氢酶对细胞生存至关重要，这些努力均未成功。“如果你试图移除它或阻断它，细胞就会死亡。”刘易斯说，“这一点已经在多项研究中得到证实。”
在这项新研究中，刘易斯及其同事，由加州大学圣地亚哥分校生物工程博士校友胡曼·赫夫齐（Hooman Hefzi，现为丹麦技术大学教授）共同领导，采取了不同的方法。他们没有专注于乳酸脱氢酶本身，而是绘制了一个由五个基因组成的网络（在CHO细胞中）和六个基因（在人体细胞中），这些基因共同控制乳酸的生产。研究人员假设这个基因回路是细胞过度生产乳酸的原因。
当研究人员敲除了这个基因回路后，CHO细胞停止了乳酸的生产。此外，这些细胞表现出更好的生长，并且相比对照组，显著提高了诸如赫赛汀和利妥昔单抗等基于蛋白质的药物的产量，这些药物分别用于治疗乳腺癌和淋巴瘤。修改后的CHO细胞还成功生产了多种其他治疗性蛋白质，包括治疗类风湿关节炎和银屑病的依那西普，以及刺激红细胞生成的促红细胞生成素。
挑战瓦尔堡效应
这项工作还揭示了一个重要的生物学过程，即瓦尔堡效应。德国科学家奥托·瓦尔堡100年前首次在癌细胞中观察到这种现象，瓦尔堡效应指的是代谢转变导致细胞过度生产乳酸。长期以来，人们认为这一过程对细胞增殖和能量生产至关重要。
然而，新的研究表明，通过消除CHO细胞中的瓦尔堡效应，细胞仍能保持正常的生长速率和能量输出。这表明瓦尔堡效应可能不像以前假设的那样重要。
研究人员指出，这些新工程的“瓦尔堡缺失”CHO细胞也与工业细胞系开发过程兼容。这意味着这些细胞可以很容易地整合到实际的药物生产中，这可能是生物制造领域的重大变革。
研究团队还发现了进一步提升CHO细胞生产力的额外改进措施，并继续研究其对整个药物制造过程的影响。
“我们的工作有可能使药物生产效率大大提高，从而显著降低制造成本。通过提高这些细胞的生产力，我们朝着使救命疗法（如癌症治疗和基因疗法）更加经济实惠和普及迈出了一大步。”刘易斯说。
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