替换式衰老干预：系统性再生与长寿科学及临床方向塑造 - 干细胞与抗衰老

摘要

基于生物和合成的替换式衰老干预具有巨大潜力，可同时逆转多种形式的衰老相关损伤，并将健康寿命延长至超越传统疗法所能达到的水平。在这篇观点文章中，我们讨论了最近的见解、未满足的需求和新兴趋势，这些趋势正在推动基于替换的治疗方法和多靶点损伤清除与导出策略的研究和临床发展，这些策略作用于分子、细胞器和细胞层面。2025年衰老研究与药物发现会议上首次专门针对"替换作为衰老干预"的工作坊，帮助确定了关键挑战、机遇和未来方向，以应对预防性替换和生物工程技术的需求，这些技术能够在细胞、组织和调控网络中诱导系统性和持续性的再生。我们提出了一个路线图，指导研究和创新，整合替换和下一代损伤清除疗法，以调节全身的衰老过程，恢复生物功能，并延长健康寿命。

1 衰老中的首次替换工作坊

根据最近关于衰老中替换的观点文章（Lore等人，2025年）以及衰老研究与药物发现会议对长寿科学中科学发现和临床转化的关注（Dekan等人，2026年），"衰老中的替换"工作坊（图1）旨在优先考虑和推动研究轨迹和临床途径，专注于开发用于系统性和持续性再生的基于替换的衰老干预措施。在本报告中，我们反思了挑战（表1a）、机遇（表1b）以及这一不断发展的衰老替换子领域的愿景（表2），包括如何将替换与协同的再生和损伤清除策略相结合（图2a,b）。

图1：关于替换式衰老干预的预测和推荐进展的小组讨论。从左至右：Sierra Lore（主持人，哥本哈根大学和Buck衰老研究所）、Thomas A. Rando（加州大学洛杉矶分校）、Eric Verdin（Buck衰老研究所）、Tony Wyss-Coray（斯坦福大学）、Anthony Atala（维克森林再生医学研究所）和Vadim N. Gladyshev（哈佛医学院）。照片：Bjorn Fraser Olaisen（剑桥大学）。

表1a：替换式衰老干预的关键挑战

系统性和持久性再生

广泛的多层次损伤和失调（从分子到系统层面）
有限的预防性/系统性替换长期愿景
缺乏跨器官、全身再生的框架
保留自我身份的大脑替换

衰老生物标志物和替代终点

用于跨干预再生的有限生物标志物
临床验证的长周期
细胞和器官特异性干预反应

移植疗法

快速移植物衰老（即"年龄同化"）
移植引起损伤并导致短暂、有限的再生
系统再生所需的器官数量
异体替换需要终生免疫抑制
与年龄和免疫相关的不相容性（如宿主浸润）
造血干细胞移植的死亡风险
过度血浆输注限制年龄减少

表1b：替换式衰老干预的新兴研究机会

系统性和持久性再生

多靶点损伤清除和导出技术（如线粒体）
针对替换无法完全逆转的变化的目标（如细胞外基质重塑）
包括器官在内的互联系统的预防性替换
合成细胞、组织集成设备和渐进式大脑替换

衰老生物标志物和替代终点

筛选和再生供体器官
监测供体/受体器官年龄和功能
通过器官特异性衰老速率实现个性化替换
解析跨组织再生和年龄加速的机制时钟
新的分子指标、细胞状态和跨器官相互作用
纵向组学和功能监测

表2：替换式衰老干预的预测进展和长期愿景

系统性和持久性再生

清除或导出多种分子和细胞器损伤的合成技术
与不依赖内源性细胞过程的损伤清除相结合的替换
预防性多系统替换
无需替换即可维持/再生身体的诱导剂
渐进式大脑替换、突触水平映射和组织集成设备
可扩展的全身替换策略
跨器官系统的生物-合成混合替换

衰老生物标志物和替代终点

损伤和功能下降的早期检测
损伤和系统变化的个性化优先级排序
识别替换后能产生系统性益处的器官"最小单位"
跨干预组学、功能读数和衰老时钟
长期监测（疗效、再生的持久性和安全性）
新的分子、细胞和生理状态指标

移植疗法

低免疫原性的同种异体/异种多器官移植
快速、个性化的组织和器官生物打印
预防性纤维化组织替换和炎症调节
补充对强大系统性再生必要的分子、细胞器和细胞
对移植物年龄同化的持久抵抗
增强的血浆干预（如运动模拟血浆）

生物工程和新型替换策略

从长寿和高再生物种获得信息的基因替换
先进的、免疫相容的细胞疗法（包括CAR-T、CAR-M和合成细胞）
预防性、现成的细胞疗法，维持组织并增强再生能力
生物反应器支持的患者特异性细胞群生产
大型工程组织和实体器官的可靠血管化
由再生生物体（如水螅、蝾螈、多刺鼠）指导的再生

图2：整合系统替换、再生和损伤清除或导出的优先再生策略。需要将替换策略与从细胞和组织中清除或导出受损分子（如聚集蛋白）和细胞器（如线粒体）的再生疗法（a）相结合，以及维持和再生身体的个性化细胞疗法和诱导剂（b），还有能够逆转替换无法解决的年龄相关变化的技术。开发能够捕捉分子、细胞、组织、器官和整个系统跨层次长期再生的新型生物标志物，可以为针对衰老的临床试验提供替代终点。

2 多组织替换作为预防性衰老干预

Sierra Lore（Buck研究所和哥本哈根大学）在工作坊开始时提出，替换可能是延长健康寿命最有效的干预措施，并质疑为何缺乏对开发预防性替换策略的足够关注，这些策略旨在减缓衰老并再生健康身体（Lore等人，2025年）。这一研究方向可能受到以下倾向的阻碍：高估短期（如5年）科学发展，同时低估几十年后（如75年）的可能性。回顾75年前替换技术的稀缺性，可以帮助我们设想在2100年，生物打印器官、免疫系统重置、突触水平大脑映射和重建以及组织集成设备，可能成为健康长寿的基础（表2，图2a,b）。

Vadim N. Gladyshev（哈佛医学院）强调了通过组织年龄同化评估长期对生物年龄和功能影响的重要性。V.N.G.展示了一系列年龄同化发生的例子，并指出尽管结果令人鼓舞，但许多问题和关键障碍仍然存在，包括年龄不相容性和宿主免疫细胞浸润。为了对抗快速年龄同化，了解阻止生物系统中年龄同化的障碍将很重要。由于不可逆的年龄相关变化（如细胞外基质（ECM）重塑），器官只能部分再生。考虑组织的数量、大小和功能可能有助于确保持续再生（表1和表2）。

Bohan Zhang（哈佛医学院）概述了使用衰老生物标志物定量分解异时共生模型中再生机制的潜力，以揭示新的器官再生策略（表1b和表2）。B.Z.及其同事发现，3个月暴露于年轻循环可延长老年小鼠的寿命，并且在脱离后2个月，肝脏和血液中的DNA甲基化年龄保持降低（Zhang, Lee等人，2023年）。转录组特征与卡路里限制和生长激素缺乏相关，但与衰老特征呈负相关。当被问及如何获得更多的机制见解时，B.Z.提到另一个可行的策略是研究生物体如何从逆境中恢复（表1b）。

3 临床应用：基于生物工程的替换疗法

Anthony Atala（维克森林再生医学研究所）将替换描述为解决衰老最有希望的解决方案。维克森林再生医学研究所（WFIRM）正在研究40种组织和器官，以开发基于替换的细胞疗法、工程组织和器官替换以及使能技术，目前有17种应用正在患者中使用。例如，一项临床试验将细胞引入尿道括约肌以治疗尿失禁，而另一项试验则使用卫星细胞治疗肩部旋转袖损伤，减少了脂肪浸润并增加了肌肉与脂肪比率。在另一项试验中，来自终末期（4期）膝关节骨关节炎患者的祖细胞的软骨形成启动（Bolander等人，2023年）再生了他们的关节软骨和骨。

WFIRM最近开始使用从羊水或胎盘中分离的多能干细胞治疗患者（De Coppi等人，2007年）。这些细胞具有抗炎性，快速扩增，缺乏胚胎或诱导多能干细胞的致瘤潜力，并且比成体干细胞更好地整合到组织中。当被问及潜在的免疫学挑战时，A.A.回答说，约20,000个独特样本的细胞库将为80%以上的人口提供基因匹配（表1b）。

WFIRM结合60种生物材料来修复结构缺陷，并在细胞疗法不足时重建组织（表1b）。A.A.领导了工程器官的首次人类植入，一个膀胱，为随后开发其他器官提供了信息，如工程化的管状尿道和阴道器官，这些器官长期保持功能。生物反应器防止管状结构坍塌，并锻炼工程化的心脏瓣膜小叶和血管，使颈动脉移植成为可能。实体器官，如肝脏、肾脏和心脏，是最复杂和耗时的器官工程。

基于1990年开始的项目，工程化肾脏疗法在正在进行的3期临床试验中似乎提供了足够的功能，可以防止患者进行透析。

一个为期14年的3D生物打印项目使六种主要细胞类型的皮肤生物打印成为可能（Jorgensen等人，2023年），完成了NASA的血管组织挑战，并在太空中进行了广泛的生物打印工作。六个生物打印组织可以在单个"芯片上人体"系统中维持，促进药物开发、生理建模和个性化医学。WFIRM有多项使用"肿瘤芯片"技术进行癌症治疗预测的临床试验。此类微芯片技术为开发和测试基于替换的衰老干预措施提供了多功能平台（表1b，图2b）。

4 谱系追踪和跨物种研究为替换策略提供信息

Kyle M. Loh（斯坦福大学）旨在创建用于组织替换的细胞类型，正在绘制时间表和外细胞信号组合，以将人多能干细胞（hPSCs）分化成二十多种细胞类型。例如，K.M.L.实验室已开发出将hPSCs分化为血管细胞（Ang等人，2022年）（长期目标是血管化工程化人类器官用于器官移植）和造血祖细胞（Fowler等人，2024年）（长期目标是体内血液和免疫系统替换）的方法。

K.M.L.还在开发将hPSCs分化为前脑、中脑和后脑神经元的方法，从而为未来的脑细胞替换奠定基础（表1和表2）。他们的工作挑战了整个大脑来自共同祖细胞的观点，而是表明在体内，不同的祖细胞产生前脑和中脑与后脑（Dundes等人，2025年）。后脑体内祖细胞的发现启发了在体外将hPSCs分化为后脑神经元的方法，这些神经元对体内呼吸、睡眠、运动和其他维持生命的功能至关重要（Dundes等人，2025年）。

当被问及后脑替换后是否可以保留自我身份时，K.M.L.表示可能可以，因为后脑控制着觉醒、睡眠、进食和呼吸等自主功能（表1和表2）。

Vera Gorbunova（罗切斯特大学）提供了基因替换作为器官替换（尤其是大脑）的补充方法的见解，以治疗或预防疾病并延长寿命（表1b）。V.G.使用比较生物学方法研究具有独特特征或长寿命的动物，确定了几个基因替换候选者。裸鼹鼠体内高分子量透明质酸的积累导致其异常高的抗癌能力（Tian等人，2013年），在小鼠中过表达其透明质酸合成酶2基因增加了透明质酸水平，减少了多种组织中的炎症，降低了癌症发生率，改善了健康寿命，并延长了寿命（Zhang, Tian等人，2023年）。

弓头鲸CIRBP蛋白的过表达增强了人类细胞中的DNA修复效率和保真度（Firsanov等人，2025年），而CIRBP在缺乏同源物的黑腹果蝇中延长了寿命并增加了X射线抗性。

对18种啮齿动物物种的比较研究表明，SIRT6双链断裂修复活性与最大物种寿命相关（Tian等人，2019年），未发表的数据表明，SIRT6的短暂过表达或作为基因疗法递送的SIRT6对人类细胞和小鼠具有抗衰老作用（表2）。

5 长寿科学中替换的未来轨迹

在小组讨论中，由S.L.主持，V.N.G.认为未来的研究应该调查为什么异时共生的寿命延长是有限的，以及为什么再生效果随时间减弱（表1和表2）。Gladyshev实验室现在正在探索增加共生的持续时间和周期数量是否会放大效果。Thomas Rando（加州大学洛杉矶分校）也观察到了效果减弱，并建议可能需要持续供应年轻血液来维持共生诱导的表观遗传重编程。Tony Wyss-Coray（斯坦福大学）已经观察到血浆输注可以复制异时共生的许多分子效应，并且其他人已经表明年轻巨噬细胞在损伤模型中是有益的。T.W.-C.实验室证明细胞类型对治疗性血浆交换的反应不同，因此区分反应最强烈的细胞类型很重要，这些细胞似乎是造血干细胞（HSCs）和肝细胞（表1b）。

Eric Verdin（Buck研究所）设立了一项治疗性血浆交换试验，该试验减少了人类的生物年龄（Fuentealba等人，2025年），灵感来自Irina Conboy关于血浆去除和白蛋白输注的研究。E.V.强调需要在这些背景下做更多工作，以确定最有信息量的衰老时钟、最佳输注材料和血浆交换频率，指出过多的血浆输注阻碍了生物年龄的降低（Fuentealba等人，2025年）。T.R.指出，来自运动动物的血浆输注产生与年轻血液相似的效果，T.W.-C.提到了一项挪威临床试验，其中AD患者接受来自年轻、健康、活跃成年人的运动血浆（Tari等人，2022年）。V.N.G.指出，鉴于在共生观察到的效果减弱，评估血浆交换的长期效果也很重要（表2）。

S.L.指出，识别替换所需的最小单位（例如，一组器官）的个体差异将很有信息量，并且可以使用衰老生物标志物进行测试（表2）。A.A.观察到，由于炎症和细胞死亡导致的纤维化是器官衰竭和疾病的主要原因。因此，替换纤维化组织（细胞替换疗法的主要目标）和靶向炎症将很关键，同时考虑干细胞似乎具有的重要作用。A.A.指出，与预防衰老相关的一个重要挑战是在大约90%的器官功能失调之前实施早期诊断和应用替换干预，因为肾脏、肺和血管等器官在那时往往会衰竭（表1和表2）。

在关于免疫系统早期衰退的讨论中，E.V.提到有许多有希望的治疗途径，但目前HSC替换的死亡率很高，尚未达到使其作为衰老干预可行的安全性和最小并发症水平。

S.L.请小组成员预测2100年替换干预将如何用于靶向衰老。V.N.G.设想整个身体（不包括头部）可以被替换，并提到了Jean Hebert的前瞻性愿景，他开创了部分大脑替换，以及Retro Bio等生物技术公司（表2，图2b）。A.A.强调主要转变将是考虑和靶向导致衰老和疾病进展的统一系统，而不是在受伤或疾病时进行活检并再生单独的器官系统。除了完全依赖替换外，可能有可以引入体内的细胞诱导剂，以促进再生，这取决于对细胞相互作用、生长和分化的更好理解。同样，T.W.-C.预测，随着对包括蛋白质修饰在内的细胞和生理状态的分子指标的进一步识别，将能够制定维持器官和细胞的策略，而无需替换（表2，图2b）。

T.R.预测，在我们能够检测疾病过程并及早干预以仅依赖维持策略之前，将有一个细胞疗法和工程化血管化组织和器官的阶段。类似于V.G.描述的基因替换策略，E.V.看到了基于CAR-T细胞的许多干预的巨大潜力，以增强免疫系统。T.R.建议，包括CAR-T细胞在内的现成细胞疗法可用于预防机制仍不清楚的疾病，如神经退行性疾病（图2b）。E.V.强调了承认可能有许多不可预见的进展的重要性，这些进展可能重新定义什么是可能的，引用Niels Bohr的话："预测很难，尤其是关于未来的预测。"

在问答环节，B.Z.提出了永久替换人类组织的可能性，使用工程化组织重现高再生物种（如水螅）的再生能力。V.G.强调这是一个有趣的研究方向，并且几种再生脊椎动物可以提供相关见解，包括多刺鼠和蝾螈（表1b）。T.R.指出另一个解决方案可能是开发优化用于再生的现成疗法（图2b）。针对E.V.的评论，K.M.L.指出，用于在移植前清除HSCs的抗体正在降低与供体-受体不相容相关的安全风险。E.V.补充说，对免疫系统的更好理解，加上基因编辑等策略，将能够减轻与同种异体和异种移植相关的免疫原性并发症（表2）。

6 关键要点

最近的发现突显了生物和合成替换式衰老干预的机会和挑战，这些干预具有将健康寿命延长至超越传统治疗方法所能达到的水平的巨大潜力，传统治疗方法只针对相对较少的衰老相关变化（表2）。迫切需要开发能够对健康个体诱导持续、系统性再生的预防性、免疫相容性替换策略，而不是仅在受伤或疾病发生后才针对孤立的组织或器官（图2a,b）。

为了最大化影响，将替换疗法与维持和再生组织的生物工程和合成技术的发展相结合至关重要，这些技术可以同时从细胞中清除或导出数百种分子和细胞器损伤形式，并靶向替换本身无法逆转的不可逆损伤形式，包括细胞外基质重塑（图2a,b）。预计这些干预措施将与替换策略协同作用，并可能在移植前后使组织和器官再生。特别是，增强内源性或合成细胞导出途径以清除受损分子和细胞器，可以广泛减少源自替换细胞内部和来自其他组织的系统性损伤的积累（图2a）。

替换式衰老干预的关键转化障碍包括组织损伤、宿主免疫细胞浸润以及在年轻器官移植后观察到的快速衰老，以及渐进式大脑替换过程中自我身份的潜在破坏（表1a）。验证替换干预在临床试验中益处所需的长周期，加上缺乏能够实现全身或跨器官再生的综合框架，进一步因缺乏验证的分子和功能生物标志物而复杂化，这些生物标志物无法准确量化年龄和损伤。因此，将个性化替换干预转化为临床依赖于识别稳健的衰老生物标志物和替代终点，这些标志物能够预测跨细胞类型、器官和系统的长期功能结果，包括再生的程度和持久性（表2，图2b）。表征替换干预的损伤清除可能为开发下一代诱导剂和合成干预提供信息，这些干预无需替换即可维持和再生组织和器官（图2a,b）。

本观点中确定的推荐研究方向和挑战为优先考虑研究和创新建立了一个路线图，以将这些见解转化为旨在显著延长健康寿命的系统性、全身再生干预。

作者贡献

Bjorn Fraser Olaisen撰写了手稿。所有作者都审阅、编辑并分享了关键点。Vadim N. Gladyshev、Bohan Zhang、Anthony Atala、Kyle M. Loh和Vera Gorbunova展示了他们的工作。Thomas A. Rando、Tony Wyss-Coray、Eric Verdin、Anthony Atala和Vadim N. Gladyshev参加了由Sierra Lore主持的小组讨论，她组织并促进了"衰老中的替换"工作坊。Alexander Zhavoronkov、Morten Scheibye-Knudsen和Daniela Bakula是使"衰老研究与药物发现"会议得以举办的主办方，该会议促成了"衰老中的替换"工作坊。