简要说明
- 研究人员已阐明一种酶如何触发细胞应激并促进阿尔茨海默病以自我持续的过程进展。
- 研究团队开发出一种活性成分，能够打破这一恶性循环。
- 在用该物质治疗的小鼠中，痴呆症的进展明显减缓。
"化合物10"是乌尔苏拉·基特雷尔对她的团队开发的可能延缓阿尔茨海默病进展的化学化合物的称呼。基特雷尔是苏黎世联邦理工学院分子药理学教授，她已首先在小鼠上测试了这种活性成分，显示出令人鼓舞的效果：痴呆症中典型的神经细胞死亡明显减缓，动物的存活时间也更长。
这种新物质是近20年前开始的研究成果。当时，基特雷尔从开罗艾因夏姆斯大学医院的一位医生兼同事那里收到了患者组织样本。这些是在肿瘤手术过程中从被诊断为痴呆症和非痴呆症患者的脑组织中取出的样本。
基特雷尔开始对这些样本进行研究——但要理解她到底对它们做了什么，我们首先需要一些背景知识。当时和现在一样，她的研究主要集中在一种在许多人细胞中起重要作用的酶：GRK2。作为一种调节蛋白，这种酶帮助细胞正确响应信号、应激和压力。除了在心脏中，它也在大脑中活跃——在那里它支持神经细胞的功能。
通过对开罗的组织样本和小鼠研究的分子分析，基特雷尔团队展示了酶GRK2在痴呆症中的重要作用。研究人员最近在《细胞报告医学》期刊上发表了他们的发现。
当保护性蛋白停止工作
细胞中存在两种形式的酶GRK2：一种是正常的功能形式，另一种是被细胞代谢失活的形式。基特雷尔和她的团队发现，失活形式在痴呆症患者的脑组织中大量存在。他们在小鼠中——特别是在阿尔茨海默病的小鼠模型中——也观察到了同样的现象。
研究人员还表明，在痴呆症发生时，这种酶的失活形式在脑细胞中形成聚集体。这些聚集体沉积在——并损害——线粒体（细胞的"能量工厂"）上。"GRK2聚集体阻塞了线粒体的孔道，减少了它们能提供的能量，导致细胞内部出现应激情况，"基特雷尔解释道。
在小鼠实验中，研究人员还观察到失活的GRK2促进了β-淀粉样蛋白的产生，这种蛋白质片段被认为是阿尔茨海默病的主要原因。
更重要的是，这导致了一个自我持续的过程：β-淀粉样蛋白使神经细胞处于应激状态，而这种应激反过来又导致更多失活和聚集的GRK2形成——形成了一个促进痴呆症进展的恶性循环。
抗衰老效果
为了打破这一恶性循环，基特雷尔和她的同事们开发了几种化学化合物，他们在细胞培养实验和小鼠上进行了测试。在这里，化合物10被证明特别有效，防止了GRK2分子形成聚集体。结果，线粒体工作得更好，细胞中β-淀粉样蛋白的沉积减少，神经细胞保持其功能而不死亡。
在小鼠身上，研究团队还观察到了大脑以外的效果。化合物10对心脏功能和衰老过程有积极影响。例如，动物在老年时出现的白发更少。
为什么研究花了这么长时间
研究人员已为化合物10申请了专利，基础研究现已完成。"之所以花了这么长时间，只是因为阿尔茨海默病研究中的每件事都很慢，"基特雷尔解释道。由于研究人员正在研究一种与年龄相关的疾病，他们使用了老年动物。对小鼠来说，这意味着一岁半到两岁的年龄。而完成每个可以从其中得出结论的实验需要大约一岁半到两年的时间，这些结论随后将引导下一个实验的规划。"这比癌症研究要慢得多。"
现在，基特雷尔和苏黎世联邦理工学院正在寻找一家有兴趣采取下一步措施开发药物的公司。
"阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病，"基特雷尔说。目前的药物不能治愈这种疾病，而最多只能将疾病进展推迟几个月。"这就是为什么我们现在确定GRK2作为一种新的靶蛋白非常重要，以及一种通过GRK2起作用的活性成分，因此通过与现有阿尔茨海默病药物不同的机制。"将来，将化合物10与其他药物联合使用，可能改善患者的生活质量。
参考文献
Abd Alla J, Perhal A, Fu X, Langer A, el Faramawy Y, Quitterer U: Analysis of GRK2 aggregation in the pathology of Alzheimer disease in animal models. Cell Reports Medicine 2026, 7: 102707
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